李中東 朱玲萃

房顫是一種常見的持續(xù)性心律失常，其最大危害是死亡，其次是出現(xiàn)卒中、心力衰竭、認(rèn)知功能障礙和癡呆等，此類并發(fā)癥也會(huì)嚴(yán)重影響患者的自理能力和生活質(zhì)量。抗凝治療是目前預(yù)防和減少房顫相關(guān)卒中等病變的有效手段。其中，達(dá)比加群酯是較為常用的藥物之一。

房顫是因?yàn)樾姆慨愇浑娖鹪醇皞鲗?dǎo)引起的一種快速性心律失常，可引發(fā)血栓栓塞和心功能降低等問題，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2003年我國(guó)35～85歲人群中房顫患病率為0.61%，2012-2015年35歲以上人群房顫患病率為0.71%。2014-2016年我國(guó)45歲以上人群房顫患病率男女分別為1.9%和1.7%。在75歲以上人群中，男女患病率分別為5.4%和4.9%。根據(jù)研究并結(jié)合人口普查數(shù)據(jù)，估計(jì)我國(guó)約有1200萬(wàn)房顫患者。

房顫來襲，抗凝啟動(dòng)有講究

房顫發(fā)作癥狀因人而異，臨床表現(xiàn)多見心悸、胸悶、氣短、乏力等。與普通人相比，房顫患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)可增加2倍，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，20%～30%房顫患者合并有心衰，60%以上患者有不同程度的癥狀，16.5%伴有嚴(yán)重或致殘性癥狀。房顫引發(fā)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者自理能力和生活質(zhì)量。房顫引起的缺血性腦卒中，病死率致殘率都較高。

房顫發(fā)作時(shí)，血液在心房?jī)?nèi)淤滯，此時(shí)各種止血成分在沉積中被激活，極易因凝血形成血栓。這種血栓不牢固，一旦脫落、前行，就可能堵住其他血管造成栓塞?？诜鼓幬锬苡行ьA(yù)防房顫患者血栓形成。目前針對(duì)房顫的治療主要有控制心率、轉(zhuǎn)復(fù)竇性節(jié)律和抗凝治療，而永久性房顫需要長(zhǎng)期接受抗凝治療。

那么，房顫患者發(fā)生卒中后，該何時(shí)啟動(dòng)抗凝呢？因早期啟動(dòng)抗凝或可增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е鲁鲅D(zhuǎn)化，慎重的臨床醫(yī)生在啟動(dòng)抗凝時(shí)間上會(huì)有延遲。根據(jù)2014年我國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南，有心房顫動(dòng)的缺血性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者，應(yīng)根據(jù)缺血嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適抗凝時(shí)機(jī)。建議在出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀14天內(nèi)給予抗凝治療預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)；對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)機(jī)。啟動(dòng)抗凝時(shí)，推薦使用華法林口服抗凝治療，也可選用達(dá)比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝劑，選擇何種藥物應(yīng)考慮個(gè)體化因素。

對(duì)于房顫需要復(fù)律的患者，目前的觀點(diǎn)是“前三后四”方案。即當(dāng)房顫持續(xù)時(shí)間≥48小時(shí)，心臟復(fù)律前應(yīng)常規(guī)抗凝治療3周，可選擇新型口服抗凝藥或低分子肝素聯(lián)合華法林的方案?；颊呋謴?fù)正常竇性心律后，仍需4周短期抗凝。此后是否需抗凝，應(yīng)根據(jù)CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分決定，當(dāng)男性評(píng)分≥2分，女性≥3分時(shí)，推薦使用口服抗凝藥物，中高?；颊邞?yīng)長(zhǎng)期抗凝。

口服抗凝，新老藥物有優(yōu)劣

房顫可分為瓣膜性房顫和非瓣膜性房顫。瓣膜性房顫是指機(jī)械瓣置換術(shù)后或二尖瓣中至重度狹窄的房顫，其他房顫為非瓣膜性房顫。瓣膜性房顫使用維生素K拮抗劑即華法林抗凝明確有效。而非瓣膜性房顫可選擇華法林或新型口服抗凝藥（NOACs），首選為后者。

口服華法林抗凝具有治療窗窄、個(gè)體差異大、起效失效慢、半衰期長(zhǎng)、藥物相互作用多、飲食禁忌多、血藥濃度受影響因素多（遺傳、合并疾病、藥物和食物等）、需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整等特點(diǎn)。用藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)患者教育和隨訪及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測(cè)。一般在INR值穩(wěn)定前1周監(jiān)測(cè)1次，穩(wěn)定后4周監(jiān)測(cè)1次。老年患者合并疾病或合用藥多，華法林清除減少，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。推薦華法林初始劑量為1～3毫克，一日1次，并根據(jù)INR值（目標(biāo)2～3）調(diào)整劑量，要求INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間>70%。

新型口服抗凝藥有達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。它們具有日常飲食禁忌少、服用劑量固定、起效快、藥物相互作用少、不需定期監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)。使用前應(yīng)評(píng)估患者抗凝治療的適應(yīng)證和禁忌證，檢查血常規(guī)和肌酐清除率，據(jù)此選擇藥物種類和劑量。此類藥物禁用于嚴(yán)重肝腎功能不全患者、合并機(jī)械人工瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的房顫患者。選用前，針對(duì)其藥物代謝特點(diǎn)，并考慮其生物利用度、代謝途徑、藥物相互作用、消除半衰期及是否存在拮抗劑等因素。用藥后，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，但需定期復(fù)查肌酐清除率，當(dāng)肌酐清除率<60 ml/min需密切監(jiān)測(cè)。腎功能有變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量或種類。需監(jiān)測(cè)重要的藥物相互作用，避免合用決奈達(dá)隆、利福平、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和地塞米松等藥物。與抗心律失常藥物合用時(shí)，應(yīng)注意其對(duì)抗凝藥血藥濃度影響，注意合理的藥物選擇及劑量調(diào)整。

達(dá)比加群酯，開啟抗凝新時(shí)代

以達(dá)比加群酯為首的新型口服抗凝藥的應(yīng)用，改變了華法林抗凝治療的舊格局，房顫患者抗凝率顯著提高，卒中風(fēng)險(xiǎn)不斷降低。如果說，口服抗凝藥物的誕生是房顫抗凝治療的開端，華法林為房顫患者預(yù)防卒中提供了必要保護(hù)，代表抗凝的1.0時(shí)代。那么，達(dá)比加群酯是首個(gè)非維生素K 拮抗劑新型口服抗凝藥，它克服了華法林的許多局限和不足，同樣有效但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林?？梢哉f，達(dá)比加群酯引領(lǐng)了口服抗凝的新趨勢(shì)，把抗凝治療帶入一個(gè)全新的2.0時(shí)代。

達(dá)比加群酯口服后，通過酯酶水解，它迅速且完全轉(zhuǎn)化為活性成分達(dá)比加群?？诜o藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約6.5%，進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但使達(dá)比加群達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。達(dá)比加群主要以原型經(jīng)尿液清除。

達(dá)比加群酯的適應(yīng)證為，預(yù)防成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞，治療深靜脈血栓形成或預(yù)防其復(fù)發(fā)，治療肺栓塞或預(yù)防復(fù)發(fā)?？诜o藥，成人推薦日劑量為300毫克，即一次150毫克，一日2次。餐食或餐后服用均可，服用時(shí)勿打開膠囊，整粒吞服。不過，該藥對(duì)特殊人群的用藥有不同要求，有出血風(fēng)險(xiǎn)者（如年齡≥75歲；中度腎功能不全；接受強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合治療，之前曾發(fā)生胃腸道出血者），建議日劑量為220毫克，即一次110毫克，一日2次；不推薦用于肌酐清除率<30ml/min的重度腎功能不全者，輕、中度腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量；≥80歲患者，建議日劑量為220毫克，即一次110毫克，一日2次。

漏服藥物，若距離下次服藥時(shí)間大于6小時(shí)，則可以補(bǔ)服本次漏服的劑量；如果距離下次服藥時(shí)間不到6小時(shí)，就不必補(bǔ)服。需強(qiáng)調(diào)，不可為了彌補(bǔ)漏服的劑量而一次服用2倍劑量的藥物，否則會(huì)增加意外出血的風(fēng)險(xiǎn)。

若不慎過量服用達(dá)比加群酯膠囊，建議及時(shí)到醫(yī)院就診，通過凝血檢查，判斷出血風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樾?zhǔn)定量檢查或重復(fù)性校準(zhǔn)定量檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群濃度的時(shí)間。如果出現(xiàn)過度抗凝，甚至發(fā)生出血并發(fā)癥，要考慮終止抗凝治療，查找出血來源，并維持適度利尿，以促進(jìn)達(dá)比加群排泄。發(fā)生大出血，當(dāng)主診醫(yī)生認(rèn)為需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝時(shí)，可使用依達(dá)賽珠單抗注射液以拮抗達(dá)比加群酯藥效。

安全可控，用藥仍不能隨意

在眾多研究中，達(dá)比加群酯均顯示出良好的療效和安全性優(yōu)勢(shì)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)超過134000例患者的獨(dú)立分析顯示，達(dá)比加群酯在減少出血性卒中、腦出血、大出血、心梗、死亡等方面，均較華法林顯示出不同程度的安全性優(yōu)勢(shì)。而達(dá)比加群酯特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗是抗凝治療中的新突破，為達(dá)比加群酯的臨床廣泛應(yīng)用再添安全保障，這意味著它的安全性和抗凝效應(yīng)均具可控性。

即便這樣，達(dá)比加群酯的用藥仍不可隨意。服藥后，最常見的不良反應(yīng)是出血。輕微的出血有牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)增多、皮膚淤斑等，此時(shí)可繼續(xù)服藥；嚴(yán)重的出血有嘔血、便血、小便紅色等，此時(shí)應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)。大約16.6%接受卒中和全身性栓塞預(yù)防治療的房顫患者，14.4%接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發(fā)生不同程度的出血。而在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成、肺栓塞試驗(yàn)中，有19.4%和10.5%的患者發(fā)生了出血，大出血的發(fā)生率約為3%。

因此在啟動(dòng)抗凝治療時(shí)，應(yīng)對(duì)潛在出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。HAS-BLED出血評(píng)分是應(yīng)用最廣泛的出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，評(píng)分≥3分時(shí)提示高出血風(fēng)險(xiǎn)。即使出血評(píng)分高的患者仍可從抗凝治療中明顯獲益。出血評(píng)分高，提示應(yīng)對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和隨訪，但不是使用抗凝藥的禁忌。

要安全使用達(dá)比加群酯，臨床注意事項(xiàng)主要有以下幾點(diǎn)：

1.妊娠和哺乳期婦女禁用；重度腎功能不全者禁用；顯著的活動(dòng)性出血，有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)者禁用。

2.服用時(shí)，應(yīng)吞服完整的膠囊。因?yàn)橹苯臃媚z囊中的顆粒時(shí)，口服生物利用度大幅升高，可達(dá)75%，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.在用藥過程中，應(yīng)定期對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。

4.服用本藥期間，應(yīng)避免合用任何其他抗凝藥物。

5.達(dá)比加群酯是外轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白的底物，與強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑合用應(yīng)注意相互作用導(dǎo)致的不良影響。禁止與環(huán)孢素、伊曲康唑、他克莫司、決奈達(dá)隆等抑制劑合用，以避免出血風(fēng)險(xiǎn)。與胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等抑制劑合用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群酯濃度升高，合用應(yīng)謹(jǐn)慎或減低劑量，并注意監(jiān)測(cè)。而與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、貫葉連翹等P-糖蛋白誘導(dǎo)劑合用，會(huì)降低達(dá)比加群酯血藥濃度，應(yīng)避免聯(lián)用。

抗凝治療，遵醫(yī)囑規(guī)律用藥

目前，達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑中，唯一可以口服的一種藥物。作為前藥，達(dá)比加群酯經(jīng)酶解后，完全轉(zhuǎn)化成血漿中的活性成分達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

而利伐沙班、阿哌沙班等則是口服直接因子Xa抑制劑。利伐沙班并不抑制凝血酶原，也不影響血小板，通過直接抑制因子Xa，可以中斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)源性和外源性途徑，進(jìn)而抑制凝血酶原的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班也是競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的抑制劑，停用后，一旦體內(nèi)藥物代謝消除，因子Xa的活性就能恢復(fù)，無(wú)需等待新的因子Xa生成。

兩者推薦日劑量不同，達(dá)比加群酯標(biāo)準(zhǔn)日劑量一次150毫克，一日2次；年齡≥80歲、合用維拉帕米、出血風(fēng)險(xiǎn)高、CrCl（肌酐清除率）30～50 ml/min的患者推薦口服達(dá)比加群酯一次110毫克，一日2次。而利伐沙班標(biāo)準(zhǔn)日劑量一次20毫克，一日1次；當(dāng)CrCl為15～50 ml/ min時(shí)，低劑量服用一次15 毫克，一日1次。

下面2個(gè)表格總結(jié)了達(dá)比加群酯和利伐沙班的不同特點(diǎn)，以及抗心律失常藥物對(duì)其抗凝作用的不同影響。

在與華法林的臨床對(duì)比研究中，達(dá)比加群酯和利伐沙班在預(yù)防卒中和全身性栓塞方面的益處都被證實(shí)其具有更高的安全性和療效。與華法林相比，達(dá)比加群酯和利伐沙班皆減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)。但是，與華法林相比，達(dá)比加群酯和利伐沙班均有增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，但這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲患者中，開始用藥后的前3～6個(gè)月。

最后，需要提醒服用抗凝藥物的患者，抗凝用藥需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，不要隨意選擇或更換藥物；要遵醫(yī)囑用藥，每天按時(shí)服藥，不可隨意停藥；要遵循用藥注意事項(xiàng)，以免發(fā)生不良后果。