周季穎,謝月紅,于翠霞

相關(guān)臨床研究顯示,慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),而目前臨床上關(guān)于NAFLD對(duì)抗病毒治療CHB的影響尚未明確。有研究顯示,CHB合并NAFLD患者的發(fā)病原因與代謝因素密切相關(guān),但部分學(xué)者研究顯示,HBV X蛋白能誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性[1]。治療CHB合并NAFLD患者的難度較大,可能影響病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答,而CHB合并NAFLD可加速肝病進(jìn)程,從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生,并增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。目前,臨床治療CHB合并NAFLD患者多以抗病毒治療為主。恩替卡韋是一種抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制的抗病毒藥物,其屬于鳥嘌呤類似物,其作用機(jī)制在于通過(guò)與天然底物脫氧鳥苷三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng),從而抑制HBV聚合酶的活性,可有效減輕肝細(xì)胞損傷[4,5]。本研究主要探討了應(yīng)用恩替卡韋治療CHB合并NAFLD患者,觀察了療效及其肝臟受控衰減參數(shù)(CAP)和肝組織脂肪變性程度的變化,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2019年6月～2021年8月我院收治的CHB患者63例,男性43例,女性20例,年齡為20～56歲,平均年齡為(35.78±12.29)歲;CHB合并NAFLD患者43例,男性25例,女性18例,年齡為21～55歲,平均年齡為(36.02±12.55)歲。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]的標(biāo)準(zhǔn),NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》[7]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠或哺乳期婦女;存在精神疾病或智力異常者;存在其他臟器器質(zhì)性病變者;患有惡性腫瘤者?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予兩組患者恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg口服,1次/d,治療觀察12個(gè)月。

1.3 檢測(cè)與檢查 常規(guī)檢測(cè)血生化指標(biāo);采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)血清HBV DNA載量;采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBeAg和HBsAg(試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司);采用ELISA法檢測(cè)血清反應(yīng)性氧化物(ROS)、脂聯(lián)素(ADPN)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α,試劑盒購(gòu)自上海藍(lán)基生物科技有限公司)水平;使用法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)的Fibroscan-502型肝臟彈性檢測(cè)儀行肝臟硬度檢測(cè)(LSM)和CAP檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療6個(gè)月和12個(gè)月,CHB組血清ALT復(fù)常率均顯著高于CHB合并NAFLD組(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效(%)比較

2.2 兩組相關(guān)指標(biāo)比較 在治療12個(gè)月末,CHB合并NAFLD組血清ALT和CAP顯著高于CHB組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組血清ROS、ADPN和TNF-α水平比較 在治療12個(gè)月末,CHB合并NAFLD組血清ROS和TNF-α水平均顯著高于CHB組(P<0.05),而血清ADPN水平顯著低于CHB組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05,表3)。

表3 兩組血清ROS、ADPN和TNF-α水平比較

3 討論

作為一種全球性傳染性疾病,CHB是嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全的重大疾病。根據(jù)相關(guān)調(diào)查研究結(jié)果顯示,CHB患者仍占上報(bào)的傳染病很大的比例。因此,做好CHB的防控工作意義重大[8,9]。CHB的發(fā)生原因主要由于持續(xù)感染HBV引起,且HBV可經(jīng)血液、母嬰垂直等途徑傳播,其臨床癥狀多表現(xiàn)為乏力、食欲減退、肝區(qū)不適等。隨著病情的不斷進(jìn)展,可出現(xiàn)肝病面容、脾臟腫大等[10]。CHB與NAFLD均屬于肝臟類疾病,CHB患者發(fā)病后,其肝臟中的膽汁可持續(xù)累積,從而導(dǎo)致肝功能受損,而NAFLD是指非酒精因素引發(fā)的彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪性病變。對(duì)于CHB合并NAFLD患者,若未采取及時(shí)有效的治療措施,可導(dǎo)致肝硬化或肝癌,對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[11]。

目前,臨床治療該病多采用抗病毒藥物,其可有效延緩疾病進(jìn)展,效果較好。但由于CHB合并NAFLD受肝脂肪變性的影響,可因?yàn)楦闻K脂肪沉積,導(dǎo)致病情加重,從而使抗病毒的治療效果受到影響。作為一種新型核苷酸類藥物,恩替卡韋服用后可使磷酸向活性三磷酸鹽轉(zhuǎn)化,并使乙型肝炎病毒的三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)被抑制,將病毒多聚酶啟動(dòng)途徑被阻斷,從而使肝纖維化的進(jìn)程延緩,具有見(jiàn)效快、安全性高等特點(diǎn)[12-15]。同時(shí),相關(guān)研究顯示,恩替卡韋具有推動(dòng)肝臟蛋白質(zhì)合成作用,從而發(fā)揮保護(hù)患者肝功能的作用[16]。CHB合并NAFLD患者疾病發(fā)展為肝硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)為肝纖維化,其發(fā)生原因與患者肝細(xì)胞內(nèi)的炎性介質(zhì)作用相關(guān)。CAP則是目前臨床上常用的判斷肝脂肪變進(jìn)程的指標(biāo)[17-19]。在本研究,在治療6個(gè)月時(shí),CHB合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組,其機(jī)制可能與以下原因有關(guān):非酒精性脂肪性肝病可引發(fā)肝臟脂肪代謝功能障礙,從而使肝細(xì)胞內(nèi)貯存大量脂肪物質(zhì),不僅使肝組織正常生理結(jié)構(gòu)異常,且使細(xì)胞色素P450被抑制,從而使恩替卡韋接觸肝細(xì)胞的面積減小,影響恩替卡韋的抗病毒治療效果。NAFLD患者肝細(xì)胞脂肪的變化使肝組織的纖維化加重,從而使恩替卡韋的抗病毒生物化學(xué)應(yīng)答受影響。非酒精性脂肪性肝病患者機(jī)體的自然殺傷細(xì)胞活性下降,從而使特異性和非特異性免疫應(yīng)答受影響,進(jìn)而導(dǎo)致恩替卡韋對(duì)HBV的清除效果下降[20-22]。同時(shí),本研究結(jié)果還顯示,在治療12個(gè)月時(shí),CHB合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組,而兩組血清HBV DNA清除率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn),隨著恩替卡韋治療時(shí)間的延長(zhǎng),CHB合并NAFLD組生物化學(xué)應(yīng)答率也隨之改善,有助于提高治療效果。

TNF-α屬于臨床常見(jiàn)的一種血清炎癥因子,其可誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的大量釋放,在肝炎、肝纖維化等疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。血清ROS則可使線粒體功能受損,從而使游離脂肪酸代謝過(guò)程受影響,且過(guò)多的游離脂肪酸可使炎癥信號(hào)通路被激活,刺激炎癥因子的大量釋放,使肝組織炎癥反應(yīng)加重,促使肝纖維化的形成。作為一種脂肪細(xì)胞因子,ADPN的主要作用在于參與胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié),在糖脂代謝等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起推動(dòng)作用。同時(shí),ADPN還可使炎性介質(zhì)的生成被抑制,在糖尿病和NAFLD等疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮主要作用[23,24]。本研究在治療12個(gè)月,兩組血清ALT、HBV DNA載量、CAP、ROS和TNF-α水平均較于治療前顯著下降,而合并NAFLD組顯著不如CHB組明顯,血清ADPN水平相較于治療前顯著上升,而合并NAFLD組上升不如CHB組,提示應(yīng)用恩替卡韋治療CHB患者,在改善血清ALT和HBV DNA載量方面效果顯著,但血清TNF-α、ROS、ADPN等應(yīng)答稍差,不及CHB患者應(yīng)答好。有臨床研究顯示,肝細(xì)胞脂肪變是影響恩替卡韋抗病毒治療CHB患者效果的影響因素之一[20]。

綜上所述,應(yīng)用恩替卡韋治療CHB患者的治療效果優(yōu)于CHB合并NAFLD患者,可有效降低血清ALT水平和HBV DNA載量。合并NAFLD的CHB患者可能由于肝內(nèi)脂肪變影響了生化學(xué)應(yīng)答率,其氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)不能被控制,顯然干擾了抗病毒治療療效。因此,對(duì)于合并NAFLD的CHB患者在采取常用的藥物抗病毒治療時(shí),需要認(rèn)真研究同時(shí)存在的肝脂肪變的處理方法,比如加強(qiáng)科學(xué)的運(yùn)動(dòng),適度地控制飲食,是否能提高生化學(xué)應(yīng)答。在選擇這些患者入組時(shí),需要告知同時(shí)存在的脂肪肝對(duì)肝功能和抗病毒治療的影響,加強(qiáng)對(duì)體質(zhì)量和血生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè),以期提高治療效果。