高麗娟,李永庫,董新穎,楊藝寧,冷雪君

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)具有流行面廣和遷延不愈的特點(diǎn),20%～30%CHB患者可進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌或肝衰竭,是嚴(yán)重威脅大眾生命健康的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)復(fù)制,控制HBV DNA載量,減輕肝細(xì)胞壞死和纖維組織增生,是治療CHB的主要目標(biāo),積極抗病毒是治療CHB的主要手段[2]。替諾福韋等核苷酸類似物可抑制HBV復(fù)制,是治療CHB的最常用藥物,其中富馬酸替諾福韋是國內(nèi)外指南推薦的一線藥物,其耐藥屏障高,可作為其他核苷(酸)類似物耐藥的挽救治療[3]。但富馬酸替諾福韋在吸收入血后被迅速水解,僅少量藥物通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)被肝細(xì)胞攝取,故應(yīng)用劑量較大,血漿替諾福韋濃度較大,易引起腎損傷。2017年,歐洲肝臟研究學(xué)會發(fā)布的指南建議[4],對合并有腎臟疾病或存在腎臟疾病高風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者,應(yīng)避免應(yīng)用富馬酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)。第二代替諾福韋,即丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋,對替諾福韋分子中兩個陰離子分別采用酯化和磷酰胺化的ProTide技術(shù)處理,提升了藥物在血漿中的穩(wěn)定性,減少了用量,降低了腎毒性[5]。艾米替諾福韋相較于丙酚替諾福韋,運(yùn)用了甲基化策略,在酰胺化基團(tuán)上增加了1個甲基,不僅提升了藥物血漿穩(wěn)定性,也提升了與酰胺基水解酶的親和力,使藥物在肝細(xì)胞中的穩(wěn)定性降低,進(jìn)入肝細(xì)胞后更易釋放出游離替諾福韋。因此,艾米替諾福韋可高效抗HBV復(fù)制,提高了長期用藥的安全性。作為2021年上市的新藥,艾米替諾福韋臨床用藥的相關(guān)報(bào)道仍少見。本研究采用前瞻性單中心研究,觀察了艾米替諾福韋治療CHB患者的療效和安全性,為臨床應(yīng)用提供了參考數(shù)據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2021年8月～2022年2月我院收治的CHB患者62例,男性41例,女性21例;年齡為30～62歲,平均年齡為(38.1±5.3)歲。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴血清HBV DNA載量≥1×105copies/mL,血清HBsAg和HBeAg陽性;⑵病程>6個月;⑶依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴合并自身免疫性肝病、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害;⑵合并丙型肝炎病毒或HIV感染;⑶存在肝硬化、肝衰竭等終末期肝病;⑷合并凝血功能障礙;⑸妊娠或哺乳期女性;⑹近期使用過免疫抑制劑治療;⑺既往有肝臟、脾臟或膽道手術(shù)史。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將患者分成A組和B組,每組31例,兩組性別、年齡和病情比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊吆炇鹬委熤橥鈺?本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予A組艾米替諾福韋片(常州恒邦藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20210029)25 mg口服,1次/d;給予B組富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163436)300 mg口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察48 w。

1.3 檢測與檢查 采用實(shí)時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量(昆山迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司);采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清HBsAg和HBeAg水平(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司);使用雅培制藥有限公司提供的c16000型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo),計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年齡(歲)-0.203×系數(shù)(男性為1,女性為0.742)。eGFR<90 mL/min/1.73 m2為腎功能受損;常規(guī)檢測血常規(guī),計(jì)算肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4),FIB-4=年齡(歲)×AST(IU/L)/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×ALT(IU/L)1/2;使用FibroScan瞬時彈性掃描儀行肝臟硬度檢測(LSM),參照《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7],于右側(cè)腋前線或腋中線第7或第8肋間隙測量10次,取其中位數(shù)為最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT復(fù)常率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血生化指標(biāo)和HBV DNA載量比較 在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT和AST水平及HBV DNA載量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組血生化指標(biāo)和HBV DNA載量比較

2.3 兩組有關(guān)指標(biāo)比較 觀察結(jié)果顯示,兩組LSM和FIB-4無顯著性差異(P>0.05);在治療24 w和48 w時,A組eGFR水平顯著高于B組(P<0.05,表3),A組腎損傷發(fā)生率分別為0.0%和3.2%,而B組分別為9.7%和19.4%(P<0.05)。

表3 兩組有關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

替諾福韋具有廣譜抗病毒作用。當(dāng)替諾福韋進(jìn)入細(xì)胞后被細(xì)胞激酶磷酸化為具有活性的替諾福韋二磷酸,與5＇-三磷酸脫氧腺苷酸競爭,參與病毒DNA合成過程,可抑制人類免疫缺陷病毒反轉(zhuǎn)錄酶和HBV聚合酶,抑制病毒復(fù)制[8]。替諾福韋很少經(jīng)胃腸道吸收,需要酯化、成鹽。富馬酸替諾福韋是最常用的替諾福韋藥物,但研究發(fā)現(xiàn)[9,10],富馬酸替諾福韋口服后僅20%能吸收入血,且大部分入血后被迅速水解,半衰期較短,最終只有少量進(jìn)入肝細(xì)胞發(fā)揮抗HBV作用,這也是富馬酸替諾福韋服用劑量較大的原因。在優(yōu)化艾米替諾福韋結(jié)構(gòu)時,利用酯化和磷酰胺化的ProTide技術(shù)及甲基化策略修飾藥物?？诜幬锖?60%可經(jīng)胃腸道吸收入血,半衰期也增長至31.8 min,血漿穩(wěn)定性得到顯著提高。相較于富馬酸替諾福韋,艾米替諾福韋有更多的藥物能經(jīng)被動擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)替諾福韋向肝細(xì)胞的靶向運(yùn)輸,降低其在血漿中的暴露量,達(dá)到提高療效、提升藥物安全性的目的。本研究通過觀察艾米替諾福韋25 mg/d與富馬酸替諾福韋300 mg/d的治療效果,發(fā)現(xiàn)在治療24 w和48 w時,兩組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均無顯著性差異,與有關(guān)報(bào)道結(jié)果相似[11]。

在治療24 w和48 w時,兩組血清ALT復(fù)常率也無顯著性差異,提示應(yīng)用艾米替諾福韋治療也能促進(jìn)肝細(xì)胞損傷的修復(fù),加速CHB患者肝功能恢復(fù)。艾米替諾福韋與富馬酸替諾福韋抗病毒效果均較好,但艾米替諾福韋實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)優(yōu)化,提高了肝細(xì)胞靶向性,提高了肝細(xì)胞二磷酸替諾福韋藥物濃度,能更快地抑制HBV復(fù)制,減輕肝細(xì)胞損傷,達(dá)到快速高效的生化學(xué)應(yīng)答效果[12]。在CHB發(fā)病過程中,HBV可靶向損害肝細(xì)胞,促進(jìn)炎癥性介質(zhì)釋放,引起肝細(xì)胞炎癥,誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化、增殖,形成肝纖維化[13]。抗HBV治療可減少肝細(xì)胞破壞,抑制肝星狀細(xì)胞,阻止肝纖維化,甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[14]。本研究應(yīng)用艾米替諾福韋治療48 w時,肝臟硬度檢測和FIB-4顯著降低,提示艾米替諾福韋治療對CHB患者肝纖維化也有抑制效果,可能與其高效抗HBV,盡快減輕了肝細(xì)胞損傷,抑制了肝星狀細(xì)胞活化,肝纖維化作用明顯。

富馬酸替諾福韋的腎損傷作用受到臨床廣泛的關(guān)注。有研究顯示[15],該藥可直接損傷腎小管線粒體,影響氧化磷酸化過程,使近曲小管重吸收和分泌功能下降。國內(nèi)外指南也提出[16,17],應(yīng)用富馬酸替諾福韋前和治療期間應(yīng)監(jiān)測腎功能變化。富馬酸替諾福韋靶向作用差,服用300 mg才能在肝細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效濃度,而分解的替諾福韋在血漿內(nèi)大量聚集,停留較長時間,可能導(dǎo)致腎毒性[18-20],而艾米替諾福韋的用量較小,避免了腎損傷。本研究結(jié)果顯示,在治療24 w和48 w時,艾米替諾福韋治療組eGFR水平顯著高于富馬酸替諾福韋治療組,治療48 w腎損傷發(fā)生率顯著低于富馬酸替諾福韋治療組,值得臨床開展多中心的擴(kuò)大觀察。