徐一方 韓海心 楊 訊

作者單位：473000 河南省南陽市中心醫(yī)院

多發(fā)性骨髓瘤是一種來源于血液系統漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細胞的無限制增殖導致溶骨性骨破壞;同時骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白,抑制正常多克隆免疫球蛋白的合成,大大增加了發(fā)生感染的風險[1]。而目前針對多發(fā)性骨髓瘤的治療方案很多,其中VP(長春新堿+硼替佐米)治療方案以及VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)治療方案在臨床上的應用最為廣泛,同時也有諸多的報道[2-4]證實其有效性,但目前的研究多為橫斷面觀察及影響因素分析類分回顧性或者隨訪調查性研究,較少有研究利用到生存分析的原理對其療效進行更為系統的評估,故本研究在對病例進行隨訪的基礎上運用生存分析原理探討其不同治療方案療效的綜合價值,以期為個性化診療方案的制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經定群抽樣方法選取多發(fā)性骨髓瘤患者為受試對象,研究所選患者均來自本院就診者群體,且全部患者符合診斷標準,均經病理活檢確診。病例收集時間自于2019年5月至2021年5月,統計分析階段按照隨訪時間中位數計算。以下情況的患者需剔除:①患者由于自身體質因素不適宜接受本研究采用的治療方案;②患者在接受本研究治療方案過程中由于病情需要必須采取其他療效更為確定的手段進行輔助治療;③患者存在其他可直接誘發(fā)感染的原發(fā)病灶;④患者由于其他因素在最短觀察期內死亡。

1.2 研究方法

本研究結合了橫斷面觀察的研究特性,收集受試對象基本信息(年齡、性別、民族等),并調查主要臨床癥狀的改善情況(對所有本病相關的臨床癥狀按照其嚴重程度進行等級評分,由低到高分為5個等級,得分越高代表對應的癥狀越嚴重)、血小板減少(低于100×109/L)的發(fā)生情況,粒細胞減少(低于0.1×109/L)的發(fā)生情況、感染情況。

由于本研究屬于臨床隨機對照試驗,因此所有入選對象在進行基本信息匹配后將隨機分配到不同的治療方案組。同時為保證調查質量、減少信息偏倚,研究全程采用雙盲法(即研究者與受試者均不知曉自己的分組情況),且原始數據的錄入及后續(xù)統計分析由獨立安排的統計人員進行。

1.3 統計學處理

統計描述中使用的指標包括:均數、標準差;中位數、四分位間距,等,這些指標的選取視變量分布特征而定;其中服從正態(tài)分布的計量資料采用均數標準差描述,并借助兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析完成組間比較;對不服從正態(tài)分布的資料采用中位數描述,組間對比使用秩和檢驗;計數資料和和等級資料使用例數和率進行描述,并采用χ2檢驗進行率的比較;采用log-rank檢驗對比不同組受試對象的感染情況,繪制感染發(fā)生曲線。顯著性水平取α=0.05,所有P值表示雙側概率。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究選取的合格病例總共60例,其中VP治療組和VAD治療組各包含患者30例(隨機分配)。為確保組間均衡性,事先對2組的基本資料進行匹配,確保所有患者基本資料在組間分布的率無統計學差異(P均>0.05)。具體結果參見表1。

表1 VP治療組及VAD治療組的基本情況分布(n=60)

2.2 不同治療方案下患者臨床癥狀改善情況

此處采用配對t/秩和檢驗完成受試對象治療后臨床癥狀評分的比較,結果可見VP治療組的骨痛、骨骼變形、貧血和出血、神經系統癥狀、細菌感染以及腎功能損害臨床改善效果更佳(P<0.05)。如表2所示。

表2 治療后VP治療組及VAD治療組臨床癥狀評分情況分)

2.3 不同治療方案下患者實驗室指標改善情況及感染情況

由于本研究在起始階段納入的病例中包含部分血小板及粒細胞計數值低于參考值范圍下限的患者,故此處進行統計時剔除掉這些病例以保證資料的可比性。結果顯示VP治療組與VAD治療組相比血小板減少發(fā)生率及感染發(fā)生率的差異均具有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 VP治療組及VAD治療組實驗室指標改善情況及感染情況比較(例,%)

2.4 基于生存分析比較不同治療方案下患者發(fā)生感染情況

以患者是否出現感染及從觀察時點開始至出現感染的時間(月)作為因變量,采用log-rank檢驗法對不同治療方案下患者發(fā)生感染的情況進行比較,同時繪制感染發(fā)生曲線,結果顯示,VP治療組與VAD治療組的感染發(fā)生時間分別為(19.02±5.36)月、(25.37±6.33)月,差異具有統計學意義(t=4.193,P<0.001);VP治療組與VAD治療組感染發(fā)生率分別為19.23%,66.67%,差異具有統計學意義(χ2=12.133,P=0.005)。同時曲線當中可以直觀看出VP治療組的感染率明顯低于VAD治療組,因此可以認為在控制感染發(fā)生層面VP比VAD的治療效果更佳。見圖1。

圖1 VP治療組與VAD治療組之間的感染發(fā)生時間及感染發(fā)生率的曲線

3 討論

據不完全統計[5-7]大多數早期及中期多發(fā)性骨髓瘤患者預后較好,晚期患者平均生存時間約2年,因此對于較長的生存期而言,如何改善患者的生存質量一直是臨床上致力攻克的難題。本研究當中使用的兩種干預手段也是臨床上較為常用的藥物聯合應用方案,兩個治療方案中共同使用的藥物長春新堿是一種廣譜的抗腫瘤藥物,實驗室研究結果[8]顯示當使用長春新堿為干預劑進行治療時可使大部分癌細胞發(fā)生變形,多可見其性狀變圓,同時包膜變厚,最后脫落成懸浮態(tài)。長春新堿100 ng/ml濃度作用于細胞于第2天和50 ng/ml于第6天起,細胞增殖抑制率可達到50%,第8天起增殖抑制率可達99%。而VP治療方案當中的另一種藥物硼替佐米則是一種特異性較高的針對多發(fā)性骨髓瘤的藥物,已有臨床研究[9]驗證了該藥物可聯合美法侖和潑尼松(MP方案)用于既往未經治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療并證實其有效性,且基于大量藥理學研究[9-12]的結果顯示該藥物與其他藥物之間的交互效應十分明顯,且大多表現為協同作用和加強作用;而相比之下,VAD方案中用到的阿霉素是一種抗腫瘤抗生素,可抑制RNA 和DNA的合成,抗瘤譜較廣,對多種腫瘤均有作用,對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用,屬周期非特異性藥物[13-14];而地塞米松的本質是一種激素,因此對人體的免疫功能具有一定的抑制作用。因此從藥理學的角度來看VAD聯合方案除具有一定的衛(wèi)生經濟優(yōu)勢外,其他方面的不足之處比較明顯[15]。

此外,本研究還發(fā)現VAD聯合方案仍有值得肯定的部分,比如在一些常見且較為明顯的臨床癥狀改善方面,VAD聯合方案還是達到了一定的效果,同時在不良反應的檢測環(huán)節(jié)發(fā)現雖然不良反應的發(fā)生率略高于VP方案,但相對于無干預的情況還是具有一定的效果。另外,VP方案的不足之處在于,硼替佐米的高特異性是建立在對患者病情有極為精準把控的基礎上的,即給藥的時段、劑量、途徑都應基于對患者的嚴密監(jiān)測,但是在實際臨床應用的過程當中大部分的用藥過程還是基于前人理論,基本很少考慮到患者個體間的差異性,因此其實際應用價值依舊需要進行進一步考證。