朱云

中藥導致肝損傷(herb-induced liver injury,HILI)缺乏特異性診斷標志物,而且中藥具有復方配伍、肝毒性信息缺失等特點,導致評估中藥與肝損傷的因果關系甚為復雜[1,2],亟須符合中藥特點的因果關系評估手段。2016年新版修訂的RUCAM量表幾乎包含了藥物導致肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的全部臨床診斷要素[3],是目前應用最廣泛的藥物與肝損傷因果關系評估方法,被DILI指南、HILI指南及國內外專家推薦用于HILI診斷[4-6]。但是,RUCAM量表是基于成分明確的化學藥物建立的,對中藥特點考慮欠充分[7]。比如RUCAM量表中“肝毒性已在藥品說明書中表明”計2分,但是中藥飲片沒有類似化學藥物的藥品說明書;可疑損肝中藥常復方配伍,是對復方中每味中藥進行評分,還是將中藥作為整體進行評分?這些問題可能影響RUCAM量表在中藥肝損傷因果關系評估中的臨床應用[8]。所以,本文旨在詳細闡釋RUCAM量表如何評估中藥與肝損傷因果關系,以確保RUCAM量表在HILI診斷過程中的準確應用。

一、RUCAM量表應用前的信息確認

(一)可進行RUCAM評分的病例篩選

1. 生化學標準:應用可疑損肝中藥后出現(xiàn)谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)>5倍正常值上限(upper limit of normal,ULN)或者堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)>2×ULN。若ALT正常而ALP升高,需要排除肝外原因導致的ALP升高。只有符合以上生化學標準,才可以進行RUCAM量表評分考慮HILI診斷。

2. 肝損傷發(fā)生的時間:根據(jù)RUCAM量表中“停藥至肝損傷發(fā)病的時間”以30天為上限, HILI肝損傷發(fā)生前1個月以內應該有可疑損肝中藥應用史,如果肝損傷發(fā)生前1個月以內未應用中藥,則不考慮應用RUCAM量表。

(二)進行RUCAM評分的中藥類型選擇 與化學藥物不同的是,中藥多為復方配伍,常由10～20味中藥組成,而且組方每隔7天或14天進行調整。所以,建議在進行RUCAM量表評分之前,要確定需要調查的可疑損肝中藥的類型,分為2類:中藥復方制劑、單味中藥。若研究中藥復方制劑(包括中成藥)是否是此次肝損傷的病因時,可將該中藥復方制劑作為一個整體進行評分;若研究哪味中藥最有可能導致此次肝損傷時,應將復方中每味中藥進行獨立RUCAM評分,則評分最高的單味中藥最有可能是導致此次肝損傷的病因。

(三)判定RUCAM量表評估病例的肝損傷類型 RUCAM量表評估病例的肝損傷類型,根據(jù)肝損傷發(fā)生后首次ALT值和ALP值的比例進行劃分,即R=(首次ALT/ULN)/(首次ALP/ULN)。R≥5,為肝細胞損傷型;R≤2,為膽汁淤積型;2

二、RUCAM量表要素說明

(一)中藥應用與肝損傷發(fā)生的時間關聯(lián)性 用藥與肝損傷發(fā)生的時間關聯(lián)性有以下3種情況。①應用過程中發(fā)生肝損傷:從應用中藥第1天起算,至首次出現(xiàn)肝功能異?；蚺R床癥狀的天數(shù)。②停止應用后發(fā)生肝損傷:從中藥停止使用當日起算,至首次出現(xiàn)肝功能異?；蚺R床癥狀的天數(shù),一般不超過1個月。③再用藥:計算中藥再次應用的天數(shù)。

(二)停用中藥后ALT或ALP動態(tài)變化 這項要素考察HILI“去激發(fā)”反應,即停用可疑損肝中藥后肝損傷的恢復情況。肝細胞損傷型觀察停用可疑損肝中藥后8天內、30天內和30天后的ALT下降幅度,膽汁淤積型/混合型觀察停藥后180天的ALP變化情況。如果信息缺失或者沒有停藥者,計0分。

(三)危險因素 HILI危險因素包括飲酒、年齡、妊娠。其中飲酒危險因素定義為近期飲用折合乙醇量(女性>20 g/d或男性>30 g/d),在HILI病例中要注意中藥藥酒特殊制劑的存在。年齡≥55歲是危險因素之一。妊娠只列為膽汁淤積型/混合型的危險因素。

(四)合并用藥 這項要素的計分與需要進行RUCAM評分的可疑損肝中藥類型有關。若中成藥或者中藥復方作為一個整體時,合并用藥是除中成藥或者中藥復方以外的化學藥物;若對復方中某味中藥進行RUCAM評分時,復方中除這味中藥以外的其他中藥為合并用藥。其中,“有合并用藥且與此次肝損傷發(fā)病時間相符”是指合并用藥在此次肝損傷發(fā)病前1個月內應用。

(五)其他病因的排查 由于HILI目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性診斷標志物,肝組織病理表現(xiàn)的特異性不強,所以HILI診斷需要排除導致肝損傷的其他原因,包括:病毒感染、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝臟惡性占位或惡性腫瘤肝轉移、膽道疾病、肝臟血管疾病、心臟疾病、休克導致肝臟血流動力學異常、遺傳性肝病等。通過詳細詢問病史、體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查等,將HILI與上述其他原因導致的肝損傷相鑒別,必要時行肝組織病理檢查[9]。

(六)中藥既往肝毒性 RUCAM量表的構建是基于肝毒性信息明確的化學藥物,而中藥肝毒性信息缺乏,大部分中成藥說明書中的不良反應為“尚不明確”,中藥復方和中藥飲片也沒有相應的毒性說明書,目前LiverTox網(wǎng)站僅記載了來自中國及亞洲其他國家8種明確有肝毒性的中藥及中成藥(包括八角蓮、補骨脂、小葉黑面神、金不換、麻黃、何首烏、小柴胡湯、首烏片),導致RUCAM量表“中藥既往肝毒性”要素計分較為復雜。如何對這項要素進行計分,目前國內外專家尚未達成統(tǒng)一意見[8]。

既往研究推薦以下方法對RUCAM量表中“中藥既往肝毒性”要素進行計分[10]:中成藥可根據(jù)說明書及肝毒性報道進行計分。對于單味中藥飲片,將中藥使用必須遵循的法定依據(jù)《中國藥典》視為“中藥飲片的說明書”?！吨袊幍洹酚涊d“有毒”且既往有肝毒性報道的中藥飲片,類比于“在說明書中已注明肝毒性”,計2分;《中國藥典》未記載“有毒”但既往有肝毒性報道的中藥飲片,類比于“有肝毒性報道,但未在說明書中注明”,計1分。中藥復方作為一個整體進行RUCAM評分時,根據(jù)復方含有中藥飲片的肝毒性信息而計相應分值。中藥肝毒性報道應在PubMed、CNKI、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫中進行檢索。

以上“中藥既往肝毒性”要素計分方法尚未進行臨床驗證,對中藥與肝損傷因果關系評估可能產生偏倚,所以,需要進一步專家討論和臨床研究,建立更加適用于目前中藥肝毒性信息現(xiàn)狀的要素計分方法。

(七)再激發(fā)反應 再激發(fā)反應,即應用曾導致肝損傷的中藥后又發(fā)生肝損傷,是中藥與肝損傷存在因果關系的確診證據(jù)[2]。其陽性標準包括:①肝細胞損傷型:基線ALT值<5×ULN且再應用可疑損肝中藥后ALT升高≥2×基線ALT值。②膽汁淤積型或混合型:基線ALP值<2×ULN且再應用可疑損肝中藥后ALP升高≥2×基線ALP值。

三、RUCAM量表在HILI診斷過程中的應用步驟

根據(jù)中藥與肝損傷發(fā)生的時間關系以及肝損傷發(fā)生時的生化學表現(xiàn),篩選出可進行RUCAM評分的可疑HILI病例,再選擇進行RUCAM評分的中藥類型,然后根據(jù)肝損傷發(fā)生后首次ALT和ALP的比值,確定臨床類型。根據(jù)臨床類型,選擇RUCAM量表,逐一對RUCAM量表中7個要素選項(包括中藥應用與肝損傷發(fā)生的時間關聯(lián)性、停用中藥后ALT/ALP動態(tài)變化、危險因素、合并用藥、其他病因的排查、中藥既往肝毒性、再激發(fā)反應)分別進行計分,最后將每項要素分值相加得到RUCAM總評分。RUCAM總評分與因果關系的分級如下:≤0分,排除;1～2分,不可能;3～5分,可能,6～8分,很可能;≥9分,極可能。RUCAM總評分≥6分,即“很可能”和“極可能”,符合HILI診斷,考慮該中藥是導致此次肝損傷的病因。RUCAM量表的應用步驟,見圖1。

* 若進行RUCAM評分的可疑損肝中藥類型是作為一個整體的中成藥或中藥復方,合并用藥是指除中成藥或者中藥復方以外的化學藥物;若對復方中某味中藥進行RUCAM評分時,復方中除這味中藥以外的其他中藥為合并用藥。

四、RUCAM量表在HILI診治中的優(yōu)點與不足

RUCAM量表具有結構化、標準化、實用化等特點,是目前應用廣泛的具有肝臟特異性和定量化的因果關系評估方法[11]。RUCAM量表可在床邊即時評估中藥與肝損傷的因果關系,臨床操作性強,使得臨床醫(yī)師能夠快速準確地診斷HILI,排除其他病因導致的肝損傷[9]。RUCAM量表評分最高的中藥最有可能是導致肝損傷的病因,停用該中藥為正確治療選擇,并告誡患者今后避免應用此損肝中藥以及含有此損肝中藥的中成藥或中藥復方,這樣既利于HILI的診斷及肝損傷病因判定,又能消除患者今后應用其他中藥的顧慮。

但是RUCAM量表要求臨床資料全面可靠,如臨床信息記錄不全,RUCAM評分要素將無法計分或計0分,容易導致HILI漏診的發(fā)生,建議基于RUCAM量表搜集臨床資料,以提高HILI病例報道質量[12]。如果只是將中藥復方作為整體進行RUCAM評分,將導致中藥復方中安全無毒的單味中藥蒙受牽連,影響后續(xù)中藥的應用,建議在進行RUCAM量表評分前,對可疑損肝中藥進行中藥復方制劑或單味中藥的分類,分別進行評分,既能明確導致肝損傷的病因,規(guī)避肝損傷中藥的再次應用,又不會否認復方中的其他安全無毒中藥。另外,前期回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn),RUCAM量表評估中藥與化學藥物導致肝損傷的結果存在差異性,HILI整體RUCAM評分偏低,“極可能”分級僅占17%,而化學藥物導致肝損傷中60%病例的RUCAM分級為“極可能”,其原因分析可能與中藥肝毒性信息欠缺等有關[13]。根據(jù)《中國藥典》和肝毒性報道進行“中藥既往肝毒性”要素計分方法,旨在解決中藥肝毒性信息缺失的問題,但有待臨床驗證和專家討論[10]。新近在RUCAM量表基礎上修訂的“改良電子化因果關系評估量表”尚未在HILI病例中開展研究,對HILI的適用性也有待論證[14]。總之,根據(jù)中藥特點及HILI臨床特征,亟須對RUCAM量表進一步加以改良,以更加客觀地評估中藥與肝損傷因果關系,明確導致肝損傷的中藥,減少HILI誤診和漏診。

致謝:感謝上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院劉成海教授、湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院孫克偉教授對本文的指導!

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。