郝潔，高明

[天津市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科（天津市普通外科學重點建設學科實驗室)，天津 300121]

喉返神經（recurrent laryngeal nerve,RLN）損傷是甲狀腺手術嚴重并發(fā)癥之一。研究表明，甲狀腺手術中RLN損傷的發(fā)生率在0.36%～20.00%，其中1%～7%占多數[1]。RLN損傷的危險因素包括解剖變異、術者經驗、再次手術、腫瘤侵犯、手術范圍和胸骨后甲狀腺腫等[2]。臨床實踐中，腫瘤侵犯RLN并非小概率事件，發(fā)生率為19.4%[3]，在伴有甲狀腺腺葉外侵犯的乳頭狀腺癌患者中，RLN的受累率高達33%～61%[4]，醫(yī)源性因素約占甲狀腺手術單側RLN損傷的25%[5]。鑒于RLN損傷導致甲狀腺患者術后生活質量極大降低，通過即刻或延期手術修復其功能就顯得尤為重要。RLN功能重建所選用的修復材料、神經吻合技術及顯微外科技術對RLN連接、神經再支配及喉的生理功能恢復具有重要意義。

1 RLN功能重建

RLN功能重建的目的是使麻痹的聲帶內收肌及外展肌得到適當的神經再支配，修復喉生理發(fā)音能力。RLN受損后會通過自我再生能力重新獲得喉肌神經再支配，保持結構完整，并保留部分功能，防止喉肌萎縮及纖維化[6]。有研究顯示，在失神經后2年內喉肌干細胞仍然可以抵御失神經后的細胞凋亡，同時發(fā)揮再生潛能，所以經外科方式將神經斷端物理連接，可為神經再生提供條件[7]。顯微外科技術的發(fā)展提高了RLN重建效果，如無神經缺損或缺損少，根據修復方法不同可分為減壓術、端端吻合術；如神經缺損較多，為保證吻合神經無張力需要在神經斷端間用移植物進行替代，根據移植物的不同可分為自體神經、異體神經、生物導管（動、靜脈，肌肉靜脈導管等）及人工材料移植[8-9]。其中自體神經移植臨床應用最為廣泛，具體方法有神經植入或神經肌蒂植入術、替代神經轉位RLN吻合術等[10]。

1 神經無缺損或缺損少時的重建方法

1.1 RLN減壓術

有學者認為RLN損傷＜ 12周行RLN減壓術，可幫助RLN恢復至正常生理狀態(tài)；在12～20周內行手術，可恢復喉生理發(fā)音，但不能恢復聲帶生理性運動；＞ 20周則不能行此手術，建議另選其他方式治療[11]。在甲狀腺手術后發(fā)生單側聲帶麻痹，懷疑縫線結扎和/或瘢痕增生粘黏時應及時探查。

1.2 RLN端端吻合術

常于術中即刻進行，具體操作為按照神經束形狀和排列方式行對位、無張力吻合，并保護神經外膜營養(yǎng)血管，張力過大會引起繼發(fā)性神經壞死。當損傷＞ 4周出現瘢痕或神經瘤，需將其切除后再行吻合術。直接吻合RLN的外展和內收神經纖維會導致其錯向再生，導致術后聲帶矛盾運動、喉痙攣，故有少數學者不建議使用該術式[12]。

2 神經缺損多時的重建方法

自體神經是修復重建外周神經節(jié)段性缺損最合適的材料，但存在材料可及性有限、供區(qū)失神經并發(fā)癥的問題。重建時對供體神經的長度、直徑和血管形成有具體要求。如RLN缺損過長、供體神經長度有限、吻合張力造成神經再生不良將影響重建效果。失神經并發(fā)癥與供體神經功能有關，如膈神經RLN吻合術后可有短暫的肺功能減退，半年后可恢復。更為常見的是頸部麻木感，甚至局部感覺喪失。因此需權衡失神經改變與重建RLN功能改善的利弊。因RLN功能重要，多數情況下犧牲一段或數段頸叢神經修復單側或雙側RLN損傷利大于弊。

自體神經重建修復RLN功能是目前臨床治療的主流方式。目前自體材料選用的神經分支包括舌下神經袢支（頸袢）、膈神經、舌下神經、迷走神經喉返束等[13]。其中舌下神經袢支（頸袢）用于單側聲帶麻痹治療，術后聲音恢復滿意[14-15]；膈神經與RLN吻合能夠促進聲帶外展運動恢復，且外展幅度在3～7 cm；舌下神經RLN吻合術雖聲音恢復理想，但術后會導致舌肌癱瘓；將右側RLN轉化為“無返神經”，利用迷走神經喉返束與RLN遠側斷端吻合可達到即刻自體無張力吻合的目的，獲得良好的功能重建效果，但僅適用于右側RLN損傷[16]。

2.1 神經植入術或神經肌蒂植入術

神經植入術是在喉內肌內直接將神經斷端植入；神經肌蒂植入術是在喉內肌將帶神經的肌蒂植入，盡可能保留運動終板和神經末梢，利用切斷的神經分支或神經纖維芽生長入接受肌，較單一神經肌蒂植入多神經肌蒂植入效果更佳。此兩種方式常用于RLN損傷接近喉內肌，尤其是喉內段位置無法進行神經吻合時，弊端均為再生軸突在肌肉中運動距離有限，神經不能完全再生。兩種方式術后效果相似，均不如神經吻合術，故該手術方式常未單獨使用，需聯合其他術式進行。

2.2 替代神經轉位RLN吻合術

替代神經可選擇頸叢神經深支、舌下神經袢、膈神經等。單側RLN功能重建常采用頸袢神經，優(yōu)勢在于所支配帶狀肌放電與喉內收肌同步，吻合后可加速聲帶內收，促進聲帶的肌張力、肌體積恢復，改善聲帶振動、黏膜，是當下最佳神經重建方式[17]。建議采取同側頸袢神經進行神經吻合。若患者行同側頸清掃需預先常規(guī)保留頸袢神經以備用。若同側頸袢使用受限，可選擇對側頸袢神經進行重建。也有研究表明可將耳大神經或其他頸叢游離神經橋接于頸袢前根與RLN遠心斷端間，橋接處行端端吻合[18]。該術式一般要求在24個月內進行，＞36個月需要結合聲帶內移術治療[8]。

2.3 自體血管套接吻合

自體血管尤其是頸前靜脈及頸外靜脈，因取材便利、損傷小，且套接后能抵御周圍免疫細胞攻擊，減少神經營養(yǎng)因子損失，營造良好微環(huán)境便于神經軸突定向生長，在RLN功能重建時有一定應用價值。如RLN缺損較長，自體血管可作為生物導管移植物橋接于兩斷端。也有術者將切斷的RLN行端端吻合后，以自體頸前靜脈覆蓋取得了較好的修復效果。

2.4 可替代移植材料

可替代移植材料主要為生物衍生材料和人工神經導管，其中生物衍生材料包括異種或異體神經、肌肉靜脈導管等。異種或異體神經因有免疫排斥反應，應用受限?；陟o脈的抗炎作用和肌肉組織提供的促再生環(huán)境，以及兩種組織的豐富性，肌肉靜脈導管作為自體神經有潛力的替代材料一直處于可行性研究階段，但不同臨床研究的結果差異巨大，有待大型動物研究進一步論證[19]。

人工神經導管是一種組織工程神經假體，是把有活性的種子細胞和具有良好生物相容性的支架材料相結合，形成的具有特定空間結構及生物活性的復合體，通過植入病變部位，支架材料降解吸收，種子細胞在各種細胞因子的作用下形成相應的組織或器官，從而修復損傷神經的功能[20]。以施萬細胞為代表的種子細胞，能為軸突再生提供適當基質，還能釋放各種神經營養(yǎng)因子。外泌體作為一種活細胞分泌的包裹生物活性物質的載體，可充當神經元與不同類型細胞的信號分子，由此可利用生物工程技術將承載特定藥物的外泌體用于調控種子細胞，對治療神經損傷具有積極意義[21-22]。支架材料中新型可降解材料石墨烯納米材料結合殼聚糖/明膠支架能減少神經修復所引起的炎癥，加速內源性成神經細胞的遷移，達到神經再生目的。

3 雙側RLN功能重建

雙側RLN損傷不建議直接進行RLN端端吻合修復，會阻礙兩側聲帶運動恢復，聲帶外展肌只有環(huán)杓后肌，聲帶內收肌分布較廣，一旦神經錯向再生容易造成聲帶內收能量超過外展能量，出現聲帶內移，進一步使呼吸受限[23]。神經電生理研究及動物實驗顯示，膈神經是支配環(huán)杓后肌最理想的替代神經，故犧牲一側膈神經完成雙側RLN功能重建是可選擇的術式[24]。宋偉等[25]、李孟等[26]利用一側膈神經上根與舌下神經分支聯合修復兩側RLN功能重建效果較好，此方法是利用超選擇神經轉位吻合幫助兩側喉內肌重新獲得神經支配，促進聲帶外展及內收運動恢復，可同時改善患者呼吸困難及發(fā)音功能。分析認為膈神經在吸氣放電過程中，兩側環(huán)杓后肌利用其促進兩側聲帶吸氣外展，舌下神經甲舌肌支在發(fā)音同時放電，調控兩側聲帶內收肌閉合。RLN損傷12個月內，失神經改變最明顯為環(huán)杓后肌，因此建議該術式在RLN損傷后12個月內實施[27]。

4 總結與展望

恢復RLN的連續(xù)性是功能重建的主要形式，目前臨床上以直接吻合、自體神經橋接或自體神經與RLN斷端吻合三種方式為主，近些年在術式及吻合方法上有很多新的嘗試和探索。但是有待解決的問題仍有很多：如RLN功能重建后如何避免神經錯向再生、如何對供體神經及吻合方式進行優(yōu)化選擇、神經的系統(tǒng)性重塑過程及機制還不甚明了?？商娲浦膊牧系膽靡蕾囉谏锱c材料交叉學科的發(fā)展，是未來充滿前景的發(fā)展方向。但要達到甚至超越自體神經還需要選取適合的種子細胞，以及與種子細胞相容性良好，能承載各種神經營養(yǎng)因子和緩解神經微血管化的支架材料。基于此，期望伴隨顯微外科技術進步、神經移植物創(chuàng)新、神經營養(yǎng)因子和基因治療研究發(fā)展，RLN損傷后功能重建效果能進一步提升。

再完美的修復重建材料和方法都不如預防RLN損傷意義重大。20%～30%患者中RLN趨向于近端發(fā)出分支，保留所有分支對保護神經功能很重要[28]。同時，將近1%的人會出現右側非返性RLN。RLN的這些變異為甲狀腺術中神經功能的完整保護帶來了挑戰(zhàn)。雖然術中神經監(jiān)測技術的廣泛應用有助于甲狀腺術中RLN的識別與保護，但甲狀腺術中常規(guī)解剖并顯露RLN是預防其損傷最重要的一環(huán)。