郝潔，高明

[天津市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科（天津市普通外科學(xué)重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室)，天津 300121]

喉返神經(jīng)（recurrent laryngeal nerve,RLN）損傷是甲狀腺手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥之一。研究表明，甲狀腺手術(shù)中RLN損傷的發(fā)生率在0.36%～20.00%，其中1%～7%占多數(shù)[1]。RLN損傷的危險(xiǎn)因素包括解剖變異、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、再次手術(shù)、腫瘤侵犯、手術(shù)范圍和胸骨后甲狀腺腫等[2]。臨床實(shí)踐中，腫瘤侵犯RLN并非小概率事件，發(fā)生率為19.4%[3]，在伴有甲狀腺腺葉外侵犯的乳頭狀腺癌患者中，RLN的受累率高達(dá)33%～61%[4]，醫(yī)源性因素約占甲狀腺手術(shù)單側(cè)RLN損傷的25%[5]。鑒于RLN損傷導(dǎo)致甲狀腺患者術(shù)后生活質(zhì)量極大降低，通過即刻或延期手術(shù)修復(fù)其功能就顯得尤為重要。RLN功能重建所選用的修復(fù)材料、神經(jīng)吻合技術(shù)及顯微外科技術(shù)對(duì)RLN連接、神經(jīng)再支配及喉的生理功能恢復(fù)具有重要意義。

1 RLN功能重建

RLN功能重建的目的是使麻痹的聲帶內(nèi)收肌及外展肌得到適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)再支配，修復(fù)喉生理發(fā)音能力。RLN受損后會(huì)通過自我再生能力重新獲得喉肌神經(jīng)再支配，保持結(jié)構(gòu)完整，并保留部分功能，防止喉肌萎縮及纖維化[6]。有研究顯示，在失神經(jīng)后2年內(nèi)喉肌干細(xì)胞仍然可以抵御失神經(jīng)后的細(xì)胞凋亡，同時(shí)發(fā)揮再生潛能，所以經(jīng)外科方式將神經(jīng)斷端物理連接，可為神經(jīng)再生提供條件[7]。顯微外科技術(shù)的發(fā)展提高了RLN重建效果，如無神經(jīng)缺損或缺損少，根據(jù)修復(fù)方法不同可分為減壓術(shù)、端端吻合術(shù)；如神經(jīng)缺損較多，為保證吻合神經(jīng)無張力需要在神經(jīng)斷端間用移植物進(jìn)行替代，根據(jù)移植物的不同可分為自體神經(jīng)、異體神經(jīng)、生物導(dǎo)管（動(dòng)、靜脈，肌肉靜脈導(dǎo)管等）及人工材料移植[8-9]。其中自體神經(jīng)移植臨床應(yīng)用最為廣泛，具體方法有神經(jīng)植入或神經(jīng)肌蒂植入術(shù)、替代神經(jīng)轉(zhuǎn)位RLN吻合術(shù)等[10]。

1 神經(jīng)無缺損或缺損少時(shí)的重建方法

1.1 RLN減壓術(shù)

有學(xué)者認(rèn)為RLN損傷＜ 12周行RLN減壓術(shù)，可幫助RLN恢復(fù)至正常生理狀態(tài)；在12～20周內(nèi)行手術(shù)，可恢復(fù)喉生理發(fā)音，但不能恢復(fù)聲帶生理性運(yùn)動(dòng)；＞ 20周則不能行此手術(shù)，建議另選其他方式治療[11]。在甲狀腺手術(shù)后發(fā)生單側(cè)聲帶麻痹，懷疑縫線結(jié)扎和/或瘢痕增生粘黏時(shí)應(yīng)及時(shí)探查。

1.2 RLN端端吻合術(shù)

常于術(shù)中即刻進(jìn)行，具體操作為按照神經(jīng)束形狀和排列方式行對(duì)位、無張力吻合，并保護(hù)神經(jīng)外膜營養(yǎng)血管，張力過大會(huì)引起繼發(fā)性神經(jīng)壞死。當(dāng)損傷＞ 4周出現(xiàn)瘢痕或神經(jīng)瘤，需將其切除后再行吻合術(shù)。直接吻合RLN的外展和內(nèi)收神經(jīng)纖維會(huì)導(dǎo)致其錯(cuò)向再生，導(dǎo)致術(shù)后聲帶矛盾運(yùn)動(dòng)、喉痙攣，故有少數(shù)學(xué)者不建議使用該術(shù)式[12]。

2 神經(jīng)缺損多時(shí)的重建方法

自體神經(jīng)是修復(fù)重建外周神經(jīng)節(jié)段性缺損最合適的材料，但存在材料可及性有限、供區(qū)失神經(jīng)并發(fā)癥的問題。重建時(shí)對(duì)供體神經(jīng)的長度、直徑和血管形成有具體要求。如RLN缺損過長、供體神經(jīng)長度有限、吻合張力造成神經(jīng)再生不良將影響重建效果。失神經(jīng)并發(fā)癥與供體神經(jīng)功能有關(guān)，如膈神經(jīng)RLN吻合術(shù)后可有短暫的肺功能減退，半年后可恢復(fù)。更為常見的是頸部麻木感，甚至局部感覺喪失。因此需權(quán)衡失神經(jīng)改變與重建RLN功能改善的利弊。因RLN功能重要，多數(shù)情況下犧牲一段或數(shù)段頸叢神經(jīng)修復(fù)單側(cè)或雙側(cè)RLN損傷利大于弊。

自體神經(jīng)重建修復(fù)RLN功能是目前臨床治療的主流方式。目前自體材料選用的神經(jīng)分支包括舌下神經(jīng)袢支（頸袢）、膈神經(jīng)、舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)喉返束等[13]。其中舌下神經(jīng)袢支（頸袢）用于單側(cè)聲帶麻痹治療，術(shù)后聲音恢復(fù)滿意[14-15]；膈神經(jīng)與RLN吻合能夠促進(jìn)聲帶外展運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，且外展幅度在3～7 cm；舌下神經(jīng)RLN吻合術(shù)雖聲音恢復(fù)理想，但術(shù)后會(huì)導(dǎo)致舌肌癱瘓；將右側(cè)RLN轉(zhuǎn)化為“無返神經(jīng)”，利用迷走神經(jīng)喉返束與RLN遠(yuǎn)側(cè)斷端吻合可達(dá)到即刻自體無張力吻合的目的，獲得良好的功能重建效果，但僅適用于右側(cè)RLN損傷[16]。

2.1 神經(jīng)植入術(shù)或神經(jīng)肌蒂植入術(shù)

神經(jīng)植入術(shù)是在喉內(nèi)肌內(nèi)直接將神經(jīng)斷端植入；神經(jīng)肌蒂植入術(shù)是在喉內(nèi)肌將帶神經(jīng)的肌蒂植入，盡可能保留運(yùn)動(dòng)終板和神經(jīng)末梢，利用切斷的神經(jīng)分支或神經(jīng)纖維芽生長入接受肌，較單一神經(jīng)肌蒂植入多神經(jīng)肌蒂植入效果更佳。此兩種方式常用于RLN損傷接近喉內(nèi)肌，尤其是喉內(nèi)段位置無法進(jìn)行神經(jīng)吻合時(shí)，弊端均為再生軸突在肌肉中運(yùn)動(dòng)距離有限，神經(jīng)不能完全再生。兩種方式術(shù)后效果相似，均不如神經(jīng)吻合術(shù)，故該手術(shù)方式常未單獨(dú)使用，需聯(lián)合其他術(shù)式進(jìn)行。

2.2 替代神經(jīng)轉(zhuǎn)位RLN吻合術(shù)

替代神經(jīng)可選擇頸叢神經(jīng)深支、舌下神經(jīng)袢、膈神經(jīng)等。單側(cè)RLN功能重建常采用頸袢神經(jīng)，優(yōu)勢(shì)在于所支配帶狀肌放電與喉內(nèi)收肌同步，吻合后可加速聲帶內(nèi)收，促進(jìn)聲帶的肌張力、肌體積恢復(fù)，改善聲帶振動(dòng)、黏膜，是當(dāng)下最佳神經(jīng)重建方式[17]。建議采取同側(cè)頸袢神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)吻合。若患者行同側(cè)頸清掃需預(yù)先常規(guī)保留頸袢神經(jīng)以備用。若同側(cè)頸袢使用受限，可選擇對(duì)側(cè)頸袢神經(jīng)進(jìn)行重建。也有研究表明可將耳大神經(jīng)或其他頸叢游離神經(jīng)橋接于頸袢前根與RLN遠(yuǎn)心斷端間，橋接處行端端吻合[18]。該術(shù)式一般要求在24個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，＞36個(gè)月需要結(jié)合聲帶內(nèi)移術(shù)治療[8]。

2.3 自體血管套接吻合

自體血管尤其是頸前靜脈及頸外靜脈，因取材便利、損傷小，且套接后能抵御周圍免疫細(xì)胞攻擊，減少神經(jīng)營養(yǎng)因子損失，營造良好微環(huán)境便于神經(jīng)軸突定向生長，在RLN功能重建時(shí)有一定應(yīng)用價(jià)值。如RLN缺損較長，自體血管可作為生物導(dǎo)管移植物橋接于兩斷端。也有術(shù)者將切斷的RLN行端端吻合后，以自體頸前靜脈覆蓋取得了較好的修復(fù)效果。

2.4 可替代移植材料

可替代移植材料主要為生物衍生材料和人工神經(jīng)導(dǎo)管，其中生物衍生材料包括異種或異體神經(jīng)、肌肉靜脈導(dǎo)管等。異種或異體神經(jīng)因有免疫排斥反應(yīng)，應(yīng)用受限?；陟o脈的抗炎作用和肌肉組織提供的促再生環(huán)境，以及兩種組織的豐富性，肌肉靜脈導(dǎo)管作為自體神經(jīng)有潛力的替代材料一直處于可行性研究階段，但不同臨床研究的結(jié)果差異巨大，有待大型動(dòng)物研究進(jìn)一步論證[19]。

人工神經(jīng)導(dǎo)管是一種組織工程神經(jīng)假體，是把有活性的種子細(xì)胞和具有良好生物相容性的支架材料相結(jié)合，形成的具有特定空間結(jié)構(gòu)及生物活性的復(fù)合體，通過植入病變部位，支架材料降解吸收，種子細(xì)胞在各種細(xì)胞因子的作用下形成相應(yīng)的組織或器官，從而修復(fù)損傷神經(jīng)的功能[20]。以施萬細(xì)胞為代表的種子細(xì)胞，能為軸突再生提供適當(dāng)基質(zhì)，還能釋放各種神經(jīng)營養(yǎng)因子。外泌體作為一種活細(xì)胞分泌的包裹生物活性物質(zhì)的載體，可充當(dāng)神經(jīng)元與不同類型細(xì)胞的信號(hào)分子，由此可利用生物工程技術(shù)將承載特定藥物的外泌體用于調(diào)控種子細(xì)胞，對(duì)治療神經(jīng)損傷具有積極意義[21-22]。支架材料中新型可降解材料石墨烯納米材料結(jié)合殼聚糖/明膠支架能減少神經(jīng)修復(fù)所引起的炎癥，加速內(nèi)源性成神經(jīng)細(xì)胞的遷移，達(dá)到神經(jīng)再生目的。

3 雙側(cè)RLN功能重建

雙側(cè)RLN損傷不建議直接進(jìn)行RLN端端吻合修復(fù)，會(huì)阻礙兩側(cè)聲帶運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，聲帶外展肌只有環(huán)杓后肌，聲帶內(nèi)收肌分布較廣，一旦神經(jīng)錯(cuò)向再生容易造成聲帶內(nèi)收能量超過外展能量，出現(xiàn)聲帶內(nèi)移，進(jìn)一步使呼吸受限[23]。神經(jīng)電生理研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，膈神經(jīng)是支配環(huán)杓后肌最理想的替代神經(jīng)，故犧牲一側(cè)膈神經(jīng)完成雙側(cè)RLN功能重建是可選擇的術(shù)式[24]。宋偉等[25]、李孟等[26]利用一側(cè)膈神經(jīng)上根與舌下神經(jīng)分支聯(lián)合修復(fù)兩側(cè)RLN功能重建效果較好，此方法是利用超選擇神經(jīng)轉(zhuǎn)位吻合幫助兩側(cè)喉內(nèi)肌重新獲得神經(jīng)支配，促進(jìn)聲帶外展及內(nèi)收運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，可同時(shí)改善患者呼吸困難及發(fā)音功能。分析認(rèn)為膈神經(jīng)在吸氣放電過程中，兩側(cè)環(huán)杓后肌利用其促進(jìn)兩側(cè)聲帶吸氣外展，舌下神經(jīng)甲舌肌支在發(fā)音同時(shí)放電，調(diào)控兩側(cè)聲帶內(nèi)收肌閉合。RLN損傷12個(gè)月內(nèi)，失神經(jīng)改變最明顯為環(huán)杓后肌，因此建議該術(shù)式在RLN損傷后12個(gè)月內(nèi)實(shí)施[27]。

4 總結(jié)與展望

恢復(fù)RLN的連續(xù)性是功能重建的主要形式，目前臨床上以直接吻合、自體神經(jīng)橋接或自體神經(jīng)與RLN斷端吻合三種方式為主，近些年在術(shù)式及吻合方法上有很多新的嘗試和探索。但是有待解決的問題仍有很多：如RLN功能重建后如何避免神經(jīng)錯(cuò)向再生、如何對(duì)供體神經(jīng)及吻合方式進(jìn)行優(yōu)化選擇、神經(jīng)的系統(tǒng)性重塑過程及機(jī)制還不甚明了?？商娲浦膊牧系膽?yīng)用依賴于生物與材料交叉學(xué)科的發(fā)展，是未來充滿前景的發(fā)展方向。但要達(dá)到甚至超越自體神經(jīng)還需要選取適合的種子細(xì)胞，以及與種子細(xì)胞相容性良好，能承載各種神經(jīng)營養(yǎng)因子和緩解神經(jīng)微血管化的支架材料。基于此，期望伴隨顯微外科技術(shù)進(jìn)步、神經(jīng)移植物創(chuàng)新、神經(jīng)營養(yǎng)因子和基因治療研究發(fā)展，RLN損傷后功能重建效果能進(jìn)一步提升。

再完美的修復(fù)重建材料和方法都不如預(yù)防RLN損傷意義重大。20%～30%患者中RLN趨向于近端發(fā)出分支，保留所有分支對(duì)保護(hù)神經(jīng)功能很重要[28]。同時(shí)，將近1%的人會(huì)出現(xiàn)右側(cè)非返性RLN。RLN的這些變異為甲狀腺術(shù)中神經(jīng)功能的完整保護(hù)帶來了挑戰(zhàn)。雖然術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用有助于甲狀腺術(shù)中RLN的識(shí)別與保護(hù)，但甲狀腺術(shù)中常規(guī)解剖并顯露RLN是預(yù)防其損傷最重要的一環(huán)。