梅濤，李燕春，李曉霞，楊曉琳，李亮，晏冰，何子紅

（1.北京體育大學(xué)，北京 100084；2.山東體育學(xué)院，山東 濟(jì)南 250102；3.蘇丹依德理斯教育大學(xué)，馬來西亞 丹戎馬林 35900；4.國家體育總局體育科學(xué)研究所，北京 100061）

上肢肌肉力量在運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要的作用，且與健康密切相關(guān)。上肢肌肉力量和質(zhì)量較低被認(rèn)為與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)（Wu et al.，2022）?？棺栌?xùn)練能夠提高上肢臥推1RM重量，改善上肢肌肉力量，并對(duì)健康產(chǎn)生積極影響（Polito et al.，2021）。有研究發(fā)現(xiàn)，與不進(jìn)行抗阻訓(xùn)練相比，抗阻訓(xùn)練可將全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，心血管疾病死亡率降低19%（Shailendra et al.，2022）。然而，抗阻訓(xùn)練提高肌肉力量的效果存在較大個(gè)體差異（Brigatto et al.，2022；Martins-Costa et al.，2022），且較少被關(guān)注（Bonafiglia et al.，2021）。

訓(xùn)練效果的個(gè)體差異主要受遺傳因素（基因組學(xué)）和身體特征因素（表型組學(xué)）的影響。遺傳學(xué)因素中，肌肉力量的遺傳度約為52%（Zempo et al.，2017）。候選基因研究已發(fā)現(xiàn)4個(gè)基因的7個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）與抗阻訓(xùn)練效果相關(guān)，分別為ACErs4646994/rs1799752/rs4340/rs13447447、ACTN3rs1815739、IL15RArs2296135、PPARArs4253778（Alvarez-Romero et al.，2021），其中ACTN3rs1815739對(duì)12周抗阻訓(xùn)練干預(yù)產(chǎn)生的肌力提升效果的解釋度為2%（Clarkson et al.，2005）。表型組被定義為某一生物體的全部性狀特征（Bush et al.，2016；Freimer et al.，2003）。表型因素中，年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、肌肉質(zhì)量等多個(gè)表型指標(biāo)可影響抗阻訓(xùn)練效果。例如，年齡和性別可以影響特定的肌纖維亞型對(duì)抗阻訓(xùn)練的反應(yīng)，表現(xiàn)為抗阻訓(xùn)練后在年輕女性中，I型纖維的百分比顯著增加40%～51%，而年輕男性和老年人未發(fā)生此變化（Martel et al.，2006）?？棺栌?xùn)練后臥推1RM重量的提升同樣表現(xiàn)出性別差異（Mayhew et al.，2011）。課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，表型指標(biāo)如臥推初始值、上肢肌肉質(zhì)量、股直肌和股中間肌厚度等表型因素可解釋42.5%的臥推訓(xùn)練效果（梅濤 等，2021）。

隨著主動(dòng)健康領(lǐng)域研究的深入，從個(gè)體差異角度制定更加個(gè)性化的精準(zhǔn)健身方案，對(duì)于健康促進(jìn)具有重要的社會(huì)價(jià)值。盡管研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些訓(xùn)練效果相關(guān)的SNPs，但由于鑒定的SNPs數(shù)量有限，已發(fā)現(xiàn)的SNPs無法對(duì)訓(xùn)練效果進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。全基因組關(guān)聯(lián)分析（genomewide association studies，GWAS）是近年用于尋找復(fù)雜性狀遺傳標(biāo)記的重要手段，為訓(xùn)練效果個(gè)體差異從基因組層面進(jìn)行解釋提供了可能性。本研究基于中國人群力量訓(xùn)練隊(duì)列，首次應(yīng)用GWAS從基因組層面篩選臥推1RM抗阻訓(xùn)練效果的遺傳標(biāo)記，進(jìn)一步結(jié)合表型指標(biāo)建立臥推1RM抗阻訓(xùn)練效果綜合預(yù)測模型，以期為制定提高上肢肌肉力量的精準(zhǔn)化健身指導(dǎo)方案提供研究依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

基于國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題建立的中國人力量訓(xùn)練隊(duì)列（梅濤 等，2021）開展研究，樣本庫共納入力量訓(xùn)練受試者193名，其中男性95名，女性98名，受試者基本情況見表1。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：1）體力活動(dòng)未達(dá)到每周150～300 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，或75～150 min高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，或中高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)等效組合的成年人（Bull et al.，2020）；2）無運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練損傷風(fēng)險(xiǎn)的健康成年人（Schwartz et al.，2021）；3）無不良飲食習(xí)慣，并在干預(yù)期間保持規(guī)律飲食。研究經(jīng)北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 抗阻訓(xùn)練方案

受試者進(jìn)行充分熱身后，開始抗阻訓(xùn)練。抗阻訓(xùn)練方案為：以70% 1RM的負(fù)荷進(jìn)行臥推，共5組，每組10次，組間間歇2 min，每周2次，持續(xù)12周（梅濤 等，2021）。每4周進(jìn)行一次1RM測試確定新的訓(xùn)練負(fù)荷，以適應(yīng)力量增長的變化。干預(yù)過程中對(duì)受試者進(jìn)行訓(xùn)練負(fù)荷的監(jiān)控，要求受試者按照動(dòng)作標(biāo)準(zhǔn)完成全部的訓(xùn)練量。若受試者無法獨(dú)立完成，可在最小輔助情況下完成訓(xùn)練，以保證受試者在完成相同的訓(xùn)練內(nèi)容后機(jī)體受到的訓(xùn)練負(fù)荷刺激一致。12周干預(yù)前后進(jìn)行指標(biāo)測試。

1.3 指標(biāo)測試

指標(biāo)測試包含問卷調(diào)查、臥推1RM重量測試、身體成分測試和肌肉厚度測試等，其中問卷調(diào)查用于干預(yù)前受試者的篩選和干預(yù)過程中運(yùn)動(dòng)量、飲食的監(jiān)控，臥推1RM重量變化百分比用于判斷力量訓(xùn)練后的肌力提升效果，其余表型指標(biāo)（臥推1RM重量、身體成分和肌肉厚度初始值）用于建立預(yù)測模型的預(yù)測因子。

1.3.1 問卷調(diào)查

調(diào)查問卷包括全球體力活動(dòng)問卷（global physical activity questionnaire，GPAQ）（Bull et al.，2009）、膳食回顧問卷（中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測食物頻率調(diào)查問卷）（Liu et al.，2018）和運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)問卷（physical activity readiness questionnaire，PAR-Q）（Thomas et al.，1992），受試者集中聽完講解和要求后填寫，由專人逐一核對(duì)完整性和合理性后收集錄入。

1.3.2 臥推1RM重量測試

采用力量訓(xùn)練架、杠鈴桿和標(biāo)準(zhǔn)化杠鈴片測試1RM臥推重量，具體測試過程如下（Pescatello et al.，2014）：1）根據(jù)受試者的主觀感覺預(yù)測受試者1RM，以預(yù)測值的40%重量進(jìn)行5～10次臥推作為熱身；2）熱身后休息1 min；3）在熱身重量上增加15～20 kg，要求受試者完成3～5次臥推，作為第1次測試；4）休息2～4 min，在步驟3負(fù)荷基礎(chǔ)上增加5～10 kg，使受試者最大可完成2～3次臥推；5）休息2～4 min，重復(fù)步驟4，嘗試最大臥推重量；6）如受試者成功完成，按照步驟5繼續(xù)增加負(fù)荷，直至該負(fù)荷下受試者無法成功完成1次臥推；7）休息2～4 min，減小5～10 kg負(fù)荷繼續(xù)測試，此后繼續(xù)增加或減小負(fù)荷，直至受試者能夠以標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成1次最大臥推重量，在5次嘗試之內(nèi)確定臥推1RM重量。

1.3.3 身體成分測試

采用雙能量X線骨密度儀（Lunar iDXA，美國）測試受試者的身體成分。測試前確保受試者近期未做過鋇餐檢查、放射性同位素注射及注射或口服造影劑等。提前預(yù)熱并校準(zhǔn)儀器，測試時(shí)要求受試者空腹，身著薄衣物，于平臥位開始檢查。測試端輸入受試者基礎(chǔ)參數(shù)，選取掃描模式，從頭向足側(cè)逐層掃描，獲取受試者身體成分?jǐn)?shù)據(jù)。

1.3.4 肌肉厚度測試

采用彩色多普勒超聲儀（LOGIQ，美國）測試受試者的股直肌、股直肌至股中間肌、胸大肌厚度（Jacob et al.，2021）。股直肌位置標(biāo)記：受試者平躺位，雙腿自然放松，與肩同寬，標(biāo)記髂前上棘至髕骨上緣連線的中點(diǎn)位置。胸大肌位置標(biāo)記：受試者平躺位，使用人體測量尺測量，男生標(biāo)記腋前線至乳頭連線的中點(diǎn)位置，女生標(biāo)記距離腋前線1/3處。股直肌至股中間肌標(biāo)記：使用肌骨超聲12 Mhz線陣列探頭，B-Mode在中點(diǎn)處垂直于大腿表面獲取股直肌至股中間肌橫截面圖像。每側(cè)肌肉測試3次取平均值。

1.4 全基因組基因型測試

1.4.1 DNA提取及質(zhì)量控制

抽取受試者靜脈血5 ml，采用磁珠法血液基因組提取試劑盒（天根生化，中國）進(jìn)行DNA提取，采用Nanodrop 2000（賽默飛，美國）檢測DNA濃度和純度，凝膠電泳檢測DNA完整性。要求DNA濃度大于100 ng/μl，樣品OD值260/280大于1.8，凝膠電泳主帶清晰、無降解條帶。

1.4.2 全基因組基因型檢測及質(zhì)量控制

DNA樣本質(zhì)檢合格后，采用Infinium芯片（芯片類型：CGA-24v1-0）（Illumina，美國）進(jìn)行全基因組基因型檢測，采用GenomeStudio 2.0（Illumina，美國）數(shù)據(jù)分析軟件分析檢測結(jié)果，并進(jìn)行數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)化。以1000 Genomes Phase3 V5（GRCh37/hg19）的中國人全基因組數(shù)據(jù)為參考模板，采用impute2方法進(jìn)行基因型填充（填充過濾條件：info≥0.98）。采用PLINK1.9軟件對(duì)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制，排除標(biāo)準(zhǔn)：1）最小等位基因頻率小于5%（maf＜0.05）；2）不符合哈迪溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）（P＞1×10-5）；3）基因型缺失超過10%的SNPs；4）基因型缺失率超過10%的個(gè)體?；蛐吞畛浜?，通過質(zhì)量控制保留的SNP位點(diǎn)為4 929 604個(gè)。采用質(zhì)控后的SNPs進(jìn)行后續(xù)主成分分析（principal components analysis，PCA）和關(guān)聯(lián)分析等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0、GraphPad Prism 8對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（M±SD）表示。干預(yù)前后臥推1RM變化采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，臥推1RM訓(xùn)練效果采用干預(yù)前后變化百分比表示（臥推1RM%=×100%）。PCA法對(duì)人群分層進(jìn)行質(zhì)控。應(yīng)用PLINK 1.9軟件，以1RM初始值、性別、年齡以及PCA分析的前5個(gè)主成分作為協(xié)變量進(jìn)行線性回歸，顯著性水平為P＜5×10-5，進(jìn)行全基因組的遺傳標(biāo)記篩選。計(jì)算GWAS關(guān)聯(lián)結(jié)果的膨脹系數(shù)（λ）評(píng)價(jià)GWAS關(guān)聯(lián)結(jié)果的偏倚情況以及是否受到群體分層的影響（Wang et al.，2019），采用R語言包qqman進(jìn)行GWAS曼哈頓圖的繪制。基因組學(xué)預(yù)測模型建立方法參考Bouchard等（2011）的研究，以1RM變化百分比為因變量，顯著性遺傳標(biāo)記為自變量，首先采用向后線性回歸篩除冗余SNPs（P＞0.1），再采用向前線性回歸建立臥推1RM訓(xùn)練效果基因組學(xué)模型。采用平均值法計(jì)算權(quán)重后的基因組多基因得分（genomics polygenic scores，GPGS）得分（GPGS=），以臥推1RM變化百分比為因變量（y），GPGS為自變量（x）進(jìn)行線性回歸。采用K-mean方法對(duì)臥推1RM變化百分比進(jìn)行聚類分析，采用前進(jìn)法Logistic回歸分析，以臥推1RM變化百分比聚類分析結(jié)果作為因變量（高反應(yīng)1，低反應(yīng)0），以GPGS得分、表型指標(biāo)［年齡、性別（男性1，女性0）、BMI、身體成分、肌肉厚度］作為自變量（梅濤 等，2021），建立基因組-表型指標(biāo)訓(xùn)練效果預(yù)測綜合模型。對(duì)Logistic回歸模型的擬合度采用似然比檢驗(yàn)，并用ROC曲線下面積評(píng)價(jià)此回歸模型的預(yù)測能力。顯著性水平P＜0.05。采用HaploReg v4.1、GTEx、REACTOME PATHWAY數(shù)據(jù)庫（Jassal et al.，2020）對(duì)篩選出的遺傳標(biāo)記進(jìn)行生物信息學(xué)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 臥推1RM抗阻訓(xùn)練效果

結(jié)果顯示，訓(xùn)練前，受試者的臥推1RM重量為（40.66±20.42）kg，12周抗組訓(xùn)練后，臥推1RM重量為（55.40±22.80）kg，顯著提高了36.25%（P＜0.01）（圖1A），但個(gè)體差異明顯，臥推1RM變化百分比范圍為-31.25%～176.92%（圖1B）。

圖1 臥推1RM訓(xùn)練效果Figure 1.Training Effect of Bench Press 1RM

2.2 臥推1RM訓(xùn)練效果的GWAS分析

GWAS分析顯示，rs79726572、rs6506389、rs7504284等35個(gè)SNPs（表2）與12周抗阻訓(xùn)練后臥推1RM變化百分比存在顯著關(guān)聯(lián)（P＜1×10-5），其中2個(gè)SNPs顯著性水平為P＜1×10-6（圖2）。膨脹系數(shù)λ=1.007，說明P值的顯著性水平不是因?yàn)槿后w分層而致，不存在假陽性。

圖2 臥推1RM訓(xùn)練效果GWAS分析的曼哈頓圖Figure 2.Manhattan Plot of GWAS Analysis of Bench Press 1RM Training Effect

表2 與臥推1RM訓(xùn)練效果關(guān)聯(lián)的SNPs位點(diǎn)Table 2 SNPs Loci Associated with Bench Press 1RM Training Effect

2.3 臥推1RM訓(xùn)練效果預(yù)測的基因組學(xué)模型與GPGS得分

以臥推1RM變化百分比為因變量，以GWAS發(fā)現(xiàn)的35個(gè)SNPs作為自變量，構(gòu)建臥推1RM訓(xùn)練效果基因組學(xué)預(yù)測模型，向后線性回歸去除冗余SNPs后，8個(gè)SNPs位點(diǎn)被保留；向前線性回歸7個(gè)SNPs納入訓(xùn)練效果基因組學(xué)預(yù)測模型（表3），模型總R2=0.396。

表3 臥推1RM訓(xùn)練效果預(yù)測的基因組學(xué)模型Table 3 Genomic Model for Predicting the Training Effect of Bench Press 1RM

以臥推1RM變化百分比為因變量，以GPGS得分作為自變量進(jìn)行線性回歸，結(jié)果表明，臥推1RM訓(xùn)練效果與GPGS得分呈正相關(guān)，y=4.882x＋32.51（R2=0.39，P＜0.001）（圖3）。GPGS平均得分為3.12，分布范圍為-3.93～27.21。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，GPGS高于3.12的受試者，其抗阻訓(xùn)練效果高于平均值，占人群總數(shù)的43.5%。

圖3 臥推1RM訓(xùn)練效果與GPGS的線性關(guān)系Figure 3.Linear Relationship between Bench Press 1RM Training Effect and GPGS

2.4 聯(lián)合基因組學(xué)-表型指標(biāo)的臥推訓(xùn)練效果預(yù)測綜合模型

采用K-mean方法對(duì)臥推1RM變化百分比進(jìn)行聚類分析，將受試者分為低反應(yīng)聚類和高反應(yīng)聚類，聚類信息見表4所示。

表4 臥推1RM變化百分比聚類分析Table 4 Cluster Analysis of Bench Press 1RM Change Percentages

以臥推1RM變化百分比聚類分析訓(xùn)練效果（低反應(yīng)0、高反應(yīng)1）為因變量，GPGS得分、表型指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸，構(gòu)建臥推1RM訓(xùn)練效果的基因組學(xué)-表型綜合預(yù)測模型。結(jié)果顯示，臥推初始值、BMI、右上肢肌肉質(zhì)量、左軀干肌肉質(zhì)量、GPGS得分被納入預(yù)測模型（表5）。采用ROC曲線下面積對(duì)上述模型進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，模型曲線下面積（area under curve，AUC）為0.952（P＜0.001），約登指數(shù)0.767，閾值（cut off）為0.251（圖4）。

圖4 聯(lián)合基因組學(xué)-表型指標(biāo)的臥推訓(xùn)練效果預(yù)測模型ROC分析Figure 4.ROC Analysis of the Predictive Model of Bench Press Training Effect with Combined Genomics-Phenotye

表5 聯(lián)合基因組學(xué)-表型指標(biāo)的臥推訓(xùn)練效果Logistic回歸分析Table 5 Logistic Regression Analysis of the Training Effect of Combined Genomics-Phenotye Indicators for Bench Press

2.5 臥推1RM訓(xùn)練效果預(yù)測模型中SNPs的生物功能分析

HaploReg v4.1數(shù)據(jù)庫對(duì)訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs生物功能的注釋結(jié)果見表6。rs79726572位于PARD3B基因內(nèi)含子，可調(diào)控DMRT2、DMRT5、HAD等6個(gè)基因模體。rs72959395位于CD109下游，可調(diào)控RXRA基因模體。rs2673431位于U6基因上游，可調(diào)控CTCF、Mef2、Pou5f1等4個(gè)基因模體。rs1052240位于RP11-553K8.5基因內(nèi)含子，可調(diào)控AP-1基因模體，在血液和腦組織中具有組蛋白活性。rs77187527位于TSEN15基因下游，可調(diào)控AP-1、Foxa、HNF4等7個(gè)基因模體，在心肌、骨骼肌等組織中具有組蛋白活性。rs7504284位于U6基因下游，無可調(diào)控的基因模體。

表6 臥推1RM訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs的生物功能注釋Table 6 Biological Function Annotation of SNPs Related to the Training Effect of Bench Press 1RM

對(duì)訓(xùn)練效果相關(guān)的SNPs調(diào)控的基因進(jìn)行基因本體功能注釋（gene ontology，GO），發(fā)現(xiàn)共富集到56個(gè)生物過程（GOTERM_BP）、9個(gè)細(xì)胞組分（GOTERM_CC）、38個(gè)分子功能（GOTERM_MF）（圖5）。值得注意的是，生物過程條目中有5個(gè)條目與肌肉生長發(fā)育有關(guān)：skeletal muscle cell differentiation、muscle organ development、skeletal muscle tissue development、muscle cell fate commitment、positive regulation of skeletal muscle fiber development （表7）。

圖5 SNPs調(diào)控基因GO功能注釋Figure 5.Functional Annotation of GO of SNPs Regulatory Genes

表7 骨骼肌生長發(fā)育相關(guān)的生物過程Table 7 GOTERM_BP Related to Skeletal Muscle Growth and Development

基于REACTOME PATHWAY數(shù)據(jù)庫，對(duì)訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs及其連鎖SNPs調(diào)控的基因進(jìn)行通路分析。結(jié)果表明，受調(diào)控的基因富集于Generic Transcription Pathway、Developmental Biology、RNA Polymerase II Transcription、Gene expression （Transcription）、Myogenesis等37條信號(hào)通路（P＜0.01，F(xiàn)DR＜0.01）（圖6）。

圖6 訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs及其連鎖SNPs調(diào)控基因REACTOME PATHWAY氣泡圖Figure 6.Bubble Diagram of Training Effect Related SNPs and Their Linked SNPs Regulating the Gene REACTOME Pathway

3 討論

3.1 臥推1RM訓(xùn)練效果的個(gè)體差異性

本研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練在提升臥推1RM訓(xùn)練效果上表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異性。這種個(gè)體差異性可能與受試者性別、年齡等因素有關(guān)（Alonso-Aubin et al.，2021；Mayhew et al.，2008）。Harmon等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，12周的上肢漸進(jìn)式阻力訓(xùn)練后，女性受試者屈肘最大肌力增加了63%，個(gè)體差異范圍0～9 kg，男性受試者屈肘最大肌力增加了40%，個(gè)體差異范圍0～12 kg。Miller等（2019）發(fā)現(xiàn)，在臥推練習(xí)中，臥推功率和臥推達(dá)到最大速度的時(shí)間存在性別差異，表現(xiàn)為經(jīng)過訓(xùn)練的男性產(chǎn)生的最大功率在30%～40% 1RM之間，而未經(jīng)訓(xùn)練的男性則為60%～70% 1RM；經(jīng)過訓(xùn)練的女性在50% 1RM時(shí)產(chǎn)生最大功率，而未經(jīng)訓(xùn)練的女性在60%～70% 1RM 時(shí)產(chǎn)生最大功率。這表明盡管安排了相同的訓(xùn)練方案，但性別不同可能會(huì)產(chǎn)生不同的訓(xùn)練效果。有研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練的訓(xùn)練效果在不同年齡之間也存在顯著差異（Izquierdo et al.，2001）。不同年齡在進(jìn)行抗阻訓(xùn)練時(shí)，上肢力量發(fā)展速率有明顯的差異，這可能是年齡因素影響抗阻訓(xùn)練效果的原因之一（Barry et al.，2005）。但也有研究報(bào)道，兩組體力活動(dòng)背景相似，但年齡不同［分別為（21.2±2.2）歲、（49.7±2.1）歲］的男性，參加8周的中等阻力訓(xùn)練后，臥推1RM增長幅度相似，未表現(xiàn)出差異（Arazi et al.，2013）。這可能跟干預(yù)方案、年齡跨度的不同有關(guān)。

3.2 基因組學(xué)指標(biāo)對(duì)臥推1RM訓(xùn)練效果的預(yù)測

遺傳因素是影響個(gè)體差異的重要因素，從基因組水平上分析個(gè)體差異的原因有助于解釋訓(xùn)練效果的差異性。本研究發(fā)現(xiàn)7個(gè)SNPs（rs79726572、rs112183859、rs77187527、rs72959395、rs2673431、rs1052240、rs7504284），可解釋臥推1RM訓(xùn)練效果的39.6%。其中rs79726572、rs112183859、rs77187527對(duì)臥推1RM訓(xùn)練效果的解釋度在5%以上，rs79726572解釋度可達(dá)13.7%。訓(xùn)練效果的單基因研究中，ACE、ACTN3、CNTF等多個(gè)基因被證實(shí)對(duì)抗阻訓(xùn)練效果有影響。ACEI/D多態(tài)性與老年人肌肉體積個(gè)體差異相關(guān)，但與抗阻訓(xùn)練引起的肌肉肥大反應(yīng)無關(guān)（Charbonneau et al.，2008）。在年輕個(gè)體中，ACEII/ID型受試者抗阻訓(xùn)練側(cè)手臂最大自主收縮（maximum voluntary contraction，MVC）增加顯著高于DD型受試者，但1RM和肌纖維橫截面積（cross-sectional area，CSA）在各基因型間無顯著變化；ACEDD/ID受試者非訓(xùn)練側(cè)手臂的1RM和CSA增加大于ACEII受試者，ACEI/D多態(tài)性對(duì)肌力訓(xùn)練效果的解釋度為1%～2%（Pescatello et al.，2006）。基線MVC和訓(xùn)練后的1RM增益約2%可歸因于ACTN3R577X基因型（似然比檢驗(yàn)P=0.01）（Clarkson et al.，2005）。CCL2基因rs1024610與12周抗阻訓(xùn)練后的MVC變化百分比相關(guān)，攜帶T等位基因的男性受試者可獲得更高的訓(xùn)練效果收益；CCR2基因rs3918358、rs1799865與12周抗阻訓(xùn)練后的1RM變化百分比相關(guān)，rs3918358 AA基因型和rs1799865 TT基因型可獲得更高的訓(xùn)練效果收益，相關(guān)的SNPs解釋了0.7%～2.5%的力量表型變化（Harmon et al.，2010）。CNTFrs1800169可解釋12周上臂單側(cè)抗阻訓(xùn)練后，女性1RM和MVC的訓(xùn)練效果，表現(xiàn)為攜帶G等位基因的個(gè)體能夠獲得更高的肌肉力量（Walsh et al.，2009）。

相較于單基因，多基因可對(duì)訓(xùn)練效果提供更高的解釋度。在基于GWAS（2 391 739個(gè)SNPs）建立的有氧能力預(yù)測模型中，7個(gè)SNPs（rs11051548、rs2542729、rs1451462、rs13060995、rs6570913、rs11096663、rs12613181）可解釋V˙O2max訓(xùn)練效果的26.0%，預(yù)測準(zhǔn)確性為86.1%（AUC），建立的力量變化預(yù)測模型中，6個(gè)SNPs（rs10072841、rs6564267、rs17044554、rs1341439、rs4522375、rs7154161）可解釋膝關(guān)節(jié)峰值力變化的27.5%，預(yù)測準(zhǔn)確性為77.2%（AUC）（Yoo et al.，2016）。本研究臥推1RM訓(xùn)練效果的基因組學(xué)回歸模型與GPGS線性模型的擬合度約為0.39，表明單從基因組學(xué)角度，無法準(zhǔn)確對(duì)臥推1RM訓(xùn)練效果進(jìn)行預(yù)判。

3.3 基因組-表型綜合預(yù)測模型對(duì)臥推1RM訓(xùn)練效果的預(yù)測

獨(dú)立的基因組學(xué)和表型指標(biāo)對(duì)于臥推1RM訓(xùn)練效果的預(yù)測能力有限。本研究建立的基因組-表型綜合預(yù)測模型AUC為0.952，表明模型具有較好的預(yù)測能力。臥推初始值、BMI、右上肢肌肉質(zhì)量、左軀干肌肉質(zhì)量、GPGS得分被納入綜合模型，是影響臥推1RM訓(xùn)練效果個(gè)體差異的關(guān)鍵表型因素。

對(duì)于初始值不同的受試者，獲得最佳訓(xùn)練效果的訓(xùn)練方案不同。研究發(fā)現(xiàn)，在訓(xùn)練強(qiáng)度上，未經(jīng)訓(xùn)練的受試者（初始值低）以60% 1RM的訓(xùn)練可獲得最佳訓(xùn)練效果，經(jīng)過訓(xùn)練的受試者（初始值高）則以80% 1RM的訓(xùn)練可獲得最佳訓(xùn)練效果；在訓(xùn)練安排上，未經(jīng)訓(xùn)練的受試者3天/周，而經(jīng)過訓(xùn)練的受試者2天/周的訓(xùn)練可獲得最佳訓(xùn)練效果（Rhea et al.，2003）。BMI也可影響臥推1RM的訓(xùn)練效果，Meta分析顯示，抗阻訓(xùn)練可同時(shí)改善肥胖青年人群的肌肉力量和BMI（Ribeiro et al.，2022），不同BMI受試者在抗阻訓(xùn)練后肌肉力量均得到提升，但BMI較高的人群在抗阻訓(xùn)練后肌肉力量的增加少于BMI較低的人群（Silva et al.，2021），這使得BMI可以作為預(yù)判因子對(duì)力量訓(xùn)練效果進(jìn)行區(qū)分。肌肉質(zhì)量是臥推1RM訓(xùn)練效果的另一個(gè)預(yù)測因子。初始肌肉質(zhì)量可影響訓(xùn)練效果，有研究報(bào)道，肌肉質(zhì)量相同的一批受試者在12周抗阻訓(xùn)練后，訓(xùn)練效果個(gè)體差異較??；而當(dāng)肌肉質(zhì)量不同時(shí)，再經(jīng)12周抗阻訓(xùn)練后，訓(xùn)練效果的個(gè)體差異進(jìn)一步擴(kuò)大（Nunes et al.，2021）。7周的上肢抗阻訓(xùn)練（強(qiáng)度60%～70% 1RM），無論是快收縮，還是慢收縮形式都能顯著增加肱二頭肌的厚度（Kojic et al.，2021）。12周的抗阻訓(xùn)練（深蹲＋臥推）可以顯著增加股直肌、股外側(cè)肌和肱三頭肌的肌肉厚度（Gavanda et al.，2020）。

本研究中，基于7個(gè)SNPs計(jì)算的GPGS被納入預(yù)測模型。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，采用表型指標(biāo)建立的預(yù)測模型能夠解釋臥推1RM訓(xùn)練效果個(gè)體差異，但僅能解釋臥推1RM訓(xùn)練效果的42.5%，提示表型指標(biāo)不是影響訓(xùn)練效果的唯一因素（梅濤 等，2021）。但目前多數(shù)研究將基因組和表型分別研究，鮮見聯(lián)合基因組-表型指標(biāo)對(duì)抗阻訓(xùn)練效果進(jìn)行預(yù)測。GPGS的納入使得模型預(yù)測能力提高，對(duì)于精準(zhǔn)化健身指導(dǎo)方案的制定具有實(shí)際應(yīng)用意義。根據(jù)模型計(jì)算個(gè)體的預(yù)測值，如大于閾值，提示該運(yùn)動(dòng)方案能夠取得較好的訓(xùn)練效果，反之則需更換其他訓(xùn)練方案。

3.4 臥推1RM訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs的生物信息學(xué)分析

臥推1RM訓(xùn)練效果相關(guān)SNPs可通過多條信號(hào)通路影響骨骼肌生長發(fā)育過程，這可能是SNPs影響臥推1RM表型的潛在分子機(jī)制。REACTOME PATHWAY分析顯示，7個(gè)SNPs調(diào)控的基因涉及多個(gè)信號(hào)通路，其中rs72959395、rs2673431、rs1052240、rs112183859直接或間接參與Myogenesis信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。Myogenesis信號(hào)通路與骨骼肌生長發(fā)育關(guān)系密切，也是Developmental Biology通路的一部分。Myogenesis信號(hào)通路涉及由生長因子信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞重組形成肌管和細(xì)胞融合等過程（Bentzinger et al.，2012；Chal et al.，2017）。與該信號(hào)通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子MYOD1、MYOG、MEF2A、MEF2B、MEF2C、MEF2D、TCF3、TCF4、TCF12、MYF5、MYF6控制骨骼肌發(fā)育過程中肌源性分化（Zammit，2017）。在細(xì)胞培養(yǎng)中，Mef2與MyoD家族成員在激活基因表達(dá)和將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞方面具有協(xié)同作用（Taylor et al.，2017）。人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練可增加肌肉橫截面積以及MyoD和MyoG的表達(dá)水平（Angleri et al.，2022）。在過度抗阻訓(xùn)練的動(dòng)物模型中，可觀察到肌纖維面積、MyoD、MyoG表達(dá)水平的下降（Souza et al.，2014），提示MyoD、MyoG的表達(dá)對(duì)肌肉質(zhì)量、力量表型有積極影響。MRF4-MEF2軸可控制骨骼肌質(zhì)量，成人骨骼肌中MRF4基因的缺失會(huì)導(dǎo)致肌肉肥大并防止萎縮，這種效應(yīng)是由促進(jìn)肌肉生長的MEF2因子介導(dǎo)的，MRF4充當(dāng)MEF2活性的抑制因子（Schiaffino et al.，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，單次抗阻訓(xùn)練后，人類骨骼肌中的MYOD、MYOG和MRF4mRNA水平短暫升高，進(jìn)而可能通過MRF4-MEF2軸參與骨骼肌肥大、纖維型轉(zhuǎn)變的調(diào)節(jié)（Minnock et al.，2020；Psilander et al.，2003）。在肌肉細(xì)胞中，TCF3/E2A蛋白與肌肉調(diào)節(jié)因子（如MyoD）形成異二聚體，然后與DNA結(jié)合，并調(diào)節(jié)對(duì)肌肉分化至關(guān)重要的靶基因的轉(zhuǎn)錄（Sun et al.，2007）。TCF4在肌細(xì)胞中高度表達(dá)，并調(diào)節(jié)肌肉再生，有助于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌纖維損傷的重建（Kanazawa et al.，2021）。在肌源性分化過程中，MyoD1/TCF12可形成異二聚體誘導(dǎo)肌細(xì)胞分化（Obikane et al.，2021），TCF12參與肌細(xì)胞增殖和分化的過程（Gao et al.，2021）。MYF5、MYOD和MYOG基因的表達(dá)水平可反映早期肌生成。研究發(fā)現(xiàn)，12周70%～85% 1RM的全身抗阻訓(xùn)練能夠顯著提高股外側(cè)肌MYF5、MYOD和MYOGmRNA表達(dá)（Caldow et al.，2015）。16周的抗阻訓(xùn)練后，年輕和老年受試者股外側(cè)肌MYOD和MYOGmRNA表達(dá)增加，Myf6蛋白表達(dá)增加，MYF5蛋白僅在年輕受試者股外側(cè)肌中增加（Kosek et al.，2006）。以上研究提示，Myogenesis信號(hào)通路中的大多數(shù)基因同時(shí)也受抗阻訓(xùn)練的影響。

其他信號(hào)通路，例如FOXO-mediated transcription（MURF1、HDAC2、TRIM63、BCL6、SIN3A、FOXO4、FOXO3、FOXO1）、PPARA activates gene expression（RXRA、SP1、NR1H2、NR1H4、RORA、PPARG、PPARA、PPARGC1B）、MAP kinase activation（MEF2A、MEF2C、JUN、FOS、ELK1、NFKB1）可能也參與了骨骼肌生長發(fā)育的調(diào)節(jié)（Pietrosemoli et al.，2017；Santos et al.，2015；Yang et al.，2022），如FOXO1、MURF1可介導(dǎo)骨骼肌質(zhì)量的調(diào)節(jié)（Vilchinskaya et al.，2022）。

3.5 研究局限性

較大樣本量的GWAS分析有利于減少群體分層，消除遺傳背景帶來的假陽性，因此樣本量較小是本研究的局限性之一，也是國內(nèi)外研究同樣面臨的難題。但本研究通過將PCA納入?yún)f(xié)變量，對(duì)群體分層進(jìn)行了控制，并采用膨脹系數(shù)對(duì)GWAS結(jié)果進(jìn)行了質(zhì)控，研究結(jié)果準(zhǔn)確可靠。首次篩選7個(gè)遺傳標(biāo)記解釋臥推訓(xùn)練效果個(gè)體差異的39.6%，基于GWAS的訓(xùn)練效果預(yù)測模型為制定提升臥推1RM的精準(zhǔn)化健身指導(dǎo)方案提供了依據(jù)。

4 結(jié)論

首次基于GWAS篩選出rs79726572、rs112183859、rs77187527等7個(gè)與臥推1RM訓(xùn)練效果相關(guān)的遺傳標(biāo)記。建立的基因組-表型綜合預(yù)測模型對(duì)臥推1RM訓(xùn)練效果具有較好的預(yù)測能力。臥推1RM訓(xùn)練效果相關(guān)的SNPs與骨骼肌生長發(fā)育過程相關(guān)，其中Myogenesis信號(hào)通路是特別值得注意的一條通路。