林美玲,吳志茹,湯浩文

(廈門市第五醫(yī)院 產(chǎn)科,福建 廈門 361000)

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)是妊娠期和圍生期常見嚴(yán)重病發(fā)癥,不僅影響影響圍生兒活產(chǎn)率,還影響胎兒預(yù)后,約50%幸存患兒可能會(huì)出現(xiàn)智力行為障礙、神經(jīng)發(fā)育異常[1]。低分子肝素、阿司匹林均有抗凝作用,在臨床廣泛應(yīng)用于伴有血栓前狀態(tài)患者。低分子肝素屬于血容量擴(kuò)充類藥物,可有效抑制血小板聚集,降低血管阻力,改善胎盤血液灌注、宮內(nèi)環(huán)境,但其對于改善FGR圍生兒結(jié)局的效果仍存在爭議性。阿司匹林具有抗凝、消炎的作用,可有效改善子宮血栓狀態(tài)、胎盤微循環(huán),干預(yù)胎盤生長,對治療FGR具有積極意義。研究選取該院FGR患者110例,旨在探討阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合治療對圍生兒結(jié)局、Th17/Treg細(xì)胞、氧化應(yīng)激的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機(jī)數(shù)表法將該院2020年10月—2022年10月收治的110例FGR患者分為聯(lián)合組、參照組,各55例。參照組:年齡20～36歲,平均年齡(29.16±3.16)歲;初產(chǎn)婦29例、經(jīng)產(chǎn)婦26例;孕周28～34周,平均孕周(32.56±1.64)周;平均孕次(2.21±1.39)次;腹圍252～290mm,平均腹圍(275.56±6.21)mm。聯(lián)合組:年齡22～37歲,平均年齡(29.08±2.83)歲;初產(chǎn)婦33例、經(jīng)產(chǎn)婦22例;孕周28～34周,平均孕周(32.49±1.48)周;平均孕次(2.13±1.44)次;腹圍249～292mm,平均腹圍(276.90±6.48)mm。兩組基本資料(年齡、分娩情況、孕周、孕次、腹圍)均衡可比(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡22～37歲;孕周28～34周;單胎妊娠,且胎兒腹圍>1;患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):合并妊娠糖尿病、高血壓或傳染性疾病者;嚴(yán)重營養(yǎng)不良者;因胎兒畸形導(dǎo)致的FGR;對本研究用藥過敏者[2]。

1.2 方法

兩組FGR患者均接受睡眠、飲食等各項(xiàng)基礎(chǔ)管理,根據(jù)患者狀態(tài)給予維生素C、吸氧、葡萄糖補(bǔ)充,密切監(jiān)測患者凝血功能,以免出現(xiàn)胎兒營養(yǎng)、血氧供應(yīng)不足、出血等情況。

1.2.1參照組

給予低分子肝素(由深圳賽保爾生物藥業(yè)生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20060191)治療,0.4 mL,bid,使用方法為皮下注射,治療時(shí)間為7 d/療程,每個(gè)療程間隔3～5 d,干預(yù)3個(gè)療程。

1.2.2聯(lián)合組

給予低分子肝素+阿司匹林(由長春普華制藥生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H22025382)治療,口服25 mg,qd,低分子肝素療程、治療方法同參照組。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組療效:顯效:孕婦腹圍、宮高較治療前顯著增高,單周雙頂徑增幅超過1.4mm,無不良妊娠結(jié)局;有效:孕婦腹圍、宮高較治療前有增加,單周雙頂徑增幅0.7mm～1.4mm,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng);無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[3];總有效率=1-無效率。(2)統(tǒng)計(jì)對比兩組足月分娩、早產(chǎn)死嬰、流產(chǎn)、早產(chǎn)活嬰發(fā)生情況;(3)采用自動(dòng)血凝儀(CA-50,上海太陽生物技術(shù)公司)測定兩組治療前后凝血功能指標(biāo)[血小板,正常值范圍(100～400)×109/L、D-二聚體(D-D,<0.5 mg/L)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1,0.35～0.8 U/mL)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,0.3～0.6 IU/mL)];(4)采用流式細(xì)胞儀(FACS Calibur,美國Becton Dickison公司)檢測兩組治療前后血清輔助性T細(xì)胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)變化;(5)采用高效液相色譜-電化學(xué)法(HPLC-ECD)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測治療前后8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、血紅素加氧酶-1(OH-1)水平,試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

聯(lián)合組總有效率(92.73%)高于參照組(72.73%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組圍生兒結(jié)局比較

治療后聯(lián)合組圍生兒活產(chǎn)率(92.73%)高于參照組(78.18%)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組圍生兒結(jié)局比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較

兩組治療前后PLT、t-PA指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組D-D、PAI-1均有下降,但聯(lián)合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后Th17/Treg比較

治療前兩組Th17、Treg、Th17/Treg對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組Treg細(xì)胞升高,Th17、Th17/Treg降低,聯(lián)合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Thl7/Treg比較

2.5 兩組治療前后母體氧化應(yīng)激水平比較

治療前兩組8-OHdG、OH-1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,其中聯(lián)合組改善幅度大于參照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后母體氧化應(yīng)激水平比較

3 討論

FGR是產(chǎn)科常見疾病,病理因素復(fù)雜,其病理特征主要表現(xiàn)為纖維蛋白原沉著、血管硬化,造成血管阻塞,胎兒營養(yǎng)、血氧供應(yīng)不足。有研究顯示,我國FGR發(fā)病率為6%～13%,其致死率僅次于早產(chǎn)[4]。因此,臨床上對此類患者應(yīng)盡早進(jìn)行積極有效治療,改善宮內(nèi)胎兒生長環(huán)境,促進(jìn)其生長發(fā)育。

研究指出,母體血管內(nèi)存在微血栓可增加不良圍生兒結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[5]。低分子肝素具有抗血栓、抗凝作用,可改善局部子宮內(nèi)膜血管微循環(huán),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,降低血液黏稠度,是臨床治療FGR的常用藥物。但單一用藥對圍生兒結(jié)局效果不理想,需聯(lián)合其他藥物治療以改善圍生兒結(jié)局。目前,阿司匹林在臨床上應(yīng)用廣泛,能有效降低血小板環(huán)氧酶活性度,改善機(jī)體凝血功能,調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng),可刺激胎盤形成、生長。有研究顯示,妊娠期小劑量服用阿司匹林對預(yù)防FGR、早期流產(chǎn)具有積極效應(yīng)[6]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率、活產(chǎn)率高于參照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥可有效改善子宮血液循環(huán),降低血栓形成、圍生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。原因在于阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合用藥,能有效抑制血小板聚集形成微血栓,降低血管阻力,調(diào)節(jié)母體宮內(nèi)環(huán)境,利于母體為胎兒傳輸更多營養(yǎng)促進(jìn)胎盤形成及生長發(fā)育。

PLT、D-D、PAI-1、t-PA是臨床常用的機(jī)體凝血與纖溶解功能檢測指標(biāo),其參數(shù)水平的變化對評估血栓前狀態(tài)有著積極意義。PLT、D-D均可反映產(chǎn)婦的血液凝集程度、溶解狀況。PLT是一種具有特定形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化功能的細(xì)胞,是機(jī)體發(fā)揮止血、凝血功能的關(guān)鍵;D-D水平升高表示血液存在高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn),是判斷血栓形成的有效指標(biāo)。t-PA是最強(qiáng)烈的纖溶酶原激活物,PAI-1是t-PA的主要抑制物其水平升高,可促成血栓形成。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組D-D、PAI-1均有下降,但聯(lián)合組改善幅度大于參照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥抗凝作用顯著,可有效調(diào)節(jié)PAI-1、D-D水平,抑制宮內(nèi)微血栓形成,利于改善圍生兒結(jié)局。原因在于低分子肝素含有抗凝物質(zhì),可加強(qiáng)PAI-1作用,促進(jìn)血栓溶解、凝血酶失活,聯(lián)合阿司匹林可有效抑制血小板聚集,抑制血栓形成。

有研究顯示,在Thl7/Treg細(xì)胞平衡狀態(tài)下,Treg細(xì)胞呈較高水平,Thl7細(xì)胞呈較低水平,這種平衡狀態(tài)對保胎有著積極作用,相反Thl7/Treg細(xì)胞失衡則對圍生兒結(jié)局具有消極影響[7]。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組Treg水平高于參照組,Th17、Thl7/Treg低于參照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)Thl7/Treg失衡,降低圍生兒不良結(jié)局的發(fā)生。有研究顯示,母體出現(xiàn)氧化應(yīng)激性損傷會(huì)造成血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、胎盤功能受損,影響胎兒生長發(fā)育[8]。血清OH-1屬于抗氧化物酶,對胎盤形成、生長有保護(hù)作用,而8-OHdG可評估氧化應(yīng)激損傷嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,但聯(lián)合組高于參照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥可調(diào)節(jié)8-OHdG、OH-1水平,降低血管內(nèi)皮損傷,增強(qiáng)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu),發(fā)揮其對胎盤功能的保護(hù)作用。原因在于阿司匹林具有消炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的作用,聯(lián)合用藥可改善母體血液循環(huán),增加胎盤血流灌注,糾正機(jī)體免疫失衡,降低血管內(nèi)皮細(xì)胞、功能的損傷,利于保證圍生兒結(jié)局。

綜上所述,阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合治療FGR患者療效確切,可有效抑制微血栓形成,調(diào)節(jié)Thl7/Treg細(xì)胞失衡,增加胎盤血液灌注,降低圍生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。