余長(zhǎng)生

(清流縣溫郊衛(wèi)生院,福建 三明 365300)

糖尿病是目前臨床上發(fā)病率較高的慢性代謝性疾病之一,患者發(fā)病同胰島β細(xì)胞出現(xiàn)異常有關(guān),此病近年來(lái)發(fā)病率有升高趨勢(shì)[1]。格列美脲片可應(yīng)用于糖尿病治療之中,其主要藥物機(jī)制為刺激胰島β細(xì)胞,使其可以釋放胰島素,改善患者血糖水平。目前市面上格列美脲片包括國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口兩類(lèi),進(jìn)口藥物價(jià)格相對(duì)較高,分析國(guó)產(chǎn)格列美脲片人體相對(duì)生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)情況,對(duì)于探索更為經(jīng)濟(jì)有效治療糖尿病的方法具有積極意義[2-3]。本文研究以2021—2022年健康志愿者15例為研究對(duì)象,分析格列美脲片的人體相對(duì)生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)情況,報(bào)告如下。

1 研究對(duì)象及方案

1.1 研究對(duì)象

選取2021—2022年健康志愿者15例為研究對(duì)象,自身交叉給藥,分別服用國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片4mg。15例健康志愿者分布情況,男性9例,女性6例,年齡21～56歲,平均年齡(39.28±1.23)歲,體質(zhì)指數(shù)18.52kg/m2～24.04kg/m2,平均(22.17±0.58)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18周歲以上。②所有患者自愿入組,對(duì)此次實(shí)驗(yàn)知情、同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①內(nèi)分泌性疾病者。②凝血功能障礙者。③心、肝、腎等重要臟器功能不全者。④存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙與精神障礙者。⑤孕婦和哺乳期婦女。

1.2 方案

受試者進(jìn)行自身對(duì)照交叉試驗(yàn),先進(jìn)行國(guó)產(chǎn)格列美脲片實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)束一周后再進(jìn)行進(jìn)口格列美脲片實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后,患者夜間禁食12h及以上,次日早晨7:30～8:00空腹服用格列美脲片4mg,150mL溫開(kāi)水送服。用藥4h后,所有受試者均按照統(tǒng)一食譜禁食,整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)、禁煙酒、禁飲各種飲料,不服用任何其他藥物。

2 儀器與試藥

2.1 試藥

格列美脲片:國(guó)產(chǎn)藥物由江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司提供(國(guó)藥準(zhǔn)字H20031079,規(guī)格 1mg);進(jìn)口藥物由德國(guó)HOECHST AG公司提供(批號(hào)40H435 ,規(guī)格 2mg)。格列美脲對(duì)照品由貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司提供,含量為100%。試驗(yàn)用水為純化水。

2.2 儀器

高效液相色譜儀系統(tǒng),該系統(tǒng)包括Waters 486紫外檢測(cè)器、Waters717自動(dòng)進(jìn)樣器、Waters M510泵、Waters 2010色譜工作站組成;Mettler AE-260電子分析天平;Finnpipette加樣器;國(guó)產(chǎn)XW-80型旋渦混合器;離心沉淀器(XYJ-801型);血糖分析儀等。

2.3 測(cè)定方法

血糖及血藥濃度測(cè)定:分別于患者用藥后2h、4h、6h、8h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h,取靜脈血,測(cè)定血糖水平。

色譜條件:pH 7.03、流動(dòng)相為10 mmol/L磷酸氫二鉀-乙腈(64:36)、流速1mL/min、波長(zhǎng)227 nm、室溫25℃、AUFS 0.005。在上述條件下進(jìn)行測(cè)定,測(cè)試藥品與其他雜質(zhì)組分峰分離良好。

精密度及回收率:對(duì)相關(guān)測(cè)試藥品標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行日內(nèi)、日間變異測(cè)定及回收率測(cè)定。藥動(dòng)學(xué)和生物利用度測(cè)定:梯形面積法計(jì)算AUC求出受試片的相對(duì)生物利用度(F),F= AUC待測(cè)/AUC參比。達(dá)峰時(shí)間、峰濃度為實(shí)測(cè)值,利用回歸分析,計(jì)算消除速率常數(shù)(λ),之后按照公式t1/2=0.693λ,計(jì)算t1/2,最后計(jì)算AUC0～1、AUC0～∞。

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

3 結(jié)果

3.1 格列美脲片用藥24h血糖值變化情況

健康志愿者服用國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片后血糖水平出現(xiàn)先降低后升高變化,血藥濃度出現(xiàn)先升高后降低,具體情況見(jiàn)下表1、圖1。

圖1(a) 健康志愿者格列美脲片(國(guó)產(chǎn))用藥24h血糖值變化圖

圖1(b) 健康志愿者格列美脲片(進(jìn)口)用藥24h血糖值變化圖

3.2 格列美脲片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)情況

國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞參數(shù)指標(biāo)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)情況

3.3 國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片生物等效性情況

生物等效性分析結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)格列美脲片AUC0～190%可信限為99.82%～118.74%;AUC0～∞90%可信限為98.75%～116.87%落在參照片的80%～125%之間;進(jìn)口格列美脲片AUC0～190%可信限為99.84%～118.09%;AUC0～∞90%可信限為98.15%～117.96%落在參照片的80%～125%之間;根據(jù)生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為兩種藥物制劑具有生物等效性。

3.4 國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片生物利用度情況

國(guó)產(chǎn)格列美脲片相對(duì)回收率100.45%,日內(nèi)精密度6.28%,日間精密度8.71%,絕對(duì)回收率72.98%,生物利用度F108.98%;進(jìn)口格列美脲片相對(duì)回收率100.52%,日內(nèi)精密度6.19%,日間精密度8.48%,絕對(duì)回收率71.67%,生物利用度F108.98%。

4 討論

格列美脲屬于長(zhǎng)效的磺酰脲類(lèi)降糖藥物之一,在改善糖尿病患者血糖方面效果理想,可以刺激β細(xì)胞分泌胰島素,具有長(zhǎng)效、高效、用量少等特點(diǎn)。1995年,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)推薦用于非胰島素依賴(lài)型(Ⅱ型)糖尿病患者治療之中[4-5]。格列美脲多通過(guò)口服方式進(jìn)行治療,同其他磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)制相似,通過(guò)關(guān)閉胰島β細(xì)胞相關(guān)功能,使得細(xì)胞膜ATP敏感,調(diào)節(jié)胰島素分泌。本文研究以健康志愿者為研究對(duì)象,健康志愿者服用后血藥濃度出現(xiàn)先升高后降低,血糖水平出現(xiàn)先降低后升高,證明該藥物可以有效降低血糖水平。

格列美脲治療糖尿病效果理想,目前可選擇類(lèi)別主要包括國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口兩類(lèi)。國(guó)內(nèi)對(duì)格列美脲已經(jīng)開(kāi)始研究、臨床應(yīng)用,但關(guān)于其生物利用率、藥代動(dòng)力學(xué)情況研究略有不足[6-7]。此次研究,進(jìn)行格列美脲片藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用率分析,希望可以豐富相關(guān)研究數(shù)據(jù)。此次研究對(duì)國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片進(jìn)行分析,結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞同進(jìn)口格列美脲片比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩者具有生物等效性;國(guó)產(chǎn)格列美脲片生物利用度F108.98%。國(guó)產(chǎn)格列美脲受多種因素影響,其市場(chǎng)價(jià)格低于進(jìn)口格列美脲[8]。

綜上所述,國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口格列美脲片具有生物等效性,兩種藥物藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯差異,國(guó)產(chǎn)格列美脲片生物利用度較高,改善血糖情況較為理想。