蒙娜 鄧志強 馬雪萍 楊蓉

血液惡性腫瘤(hematologic malignancy,HM)是指包括白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等在內的造血系統(tǒng)疾病。目前HM發(fā)病率總體呈上升趨勢,2022年中國預計新發(fā)癌癥約4 820 000例,其中血液腫瘤發(fā)病率及死亡率占據前十位[1],具有沉重的癌癥負擔。癲癇發(fā)作是HM常見的中樞神經不良反應之一,是大腦中神經元活動過度或同步的短暫癥狀,可以導致意外傷害甚至死亡。據統(tǒng)計有5.2%～17%的HM患者會出現癲癇發(fā)作[2-4],部分患者可發(fā)展為癥狀性癲癇,往往這些患者有著更高的不良事件風險,可見于HM疾病的任何階段,可能會導致HM患者生活質量降低并縮短生存期[5],目前愈受重視。為防止病情進一步的惡化,需進行緊急干預、早期識別及強化監(jiān)測,對患者生存率、預后尤為重要。回顧以往相關研究報道,筆者發(fā)現HM合并癲癇發(fā)作的文獻綜述屈指可數,故本研究將對血液惡性腫瘤患者伴發(fā)癲癇發(fā)作的現狀、病因及預防等文獻進行綜述,以期提高醫(yī)務人員對HM合并癲癇發(fā)作的認識,為以后的研究提供依據。

1 血液惡性腫瘤伴發(fā)癲癇發(fā)作的現狀

近年來,血液惡性腫瘤患者的總生存期和生存質量顯著提高,這歸功于血液腫瘤在精準診斷和精準治療方案的優(yōu)化進步與新技術的支持,不過患者中樞神經系統(tǒng)(central nervous system,CNS)不良反應仍不少見,一方面可能是疾病浸潤受累CNS所致[6],另一方面可能是間接由其他事件引起,如治療相關、感染相關等。癲癇發(fā)作是CNS并發(fā)癥最常見的臨床表現,全面性癲癇發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作均有報道,癲癇持續(xù)狀態(tài)相對較少[7]。研究報道,癲癇發(fā)作患者更易出現認知功能障礙、智力發(fā)育下降等損害,不同發(fā)作類型引起的損害各異,HM患者伴發(fā)癲癇發(fā)作比無HM患者預后更差[8]。一項針對兒童急性淋巴細胞白血病伴發(fā)癲癇發(fā)作隨訪研究顯示,51例癲癇發(fā)作的患兒首次發(fā)作以全面性發(fā)作占所有類型的51%,發(fā)病后伴有意識障礙、嗜睡等表現,并在長期隨訪中發(fā)現神經認知功能較正常兒童差[9],這與徐瓊元[10]研究結果一致: 83例合并癲癇發(fā)作的急性淋巴細胞白血病患兒,9例患兒在隨訪結束時發(fā)作患兒在隨訪后遺留癲癇、認知功能障礙等,甚至其中4例在初次發(fā)作后2個月內死亡。高枚春等[11]回顧性總結了21例成人嗜血細胞綜合征受累CNS文獻,表現為癲癇(33.3%)的患者臨床結局均為死亡,即便積極治療也未改善結局?？梢姲d癇對患者的影響不容小覷。另外,原發(fā)性CNS導致HM患者出現癲癇發(fā)作主要集中于淋巴瘤。Fox等[12]對39例淋巴結外非霍奇金淋巴瘤患者調查發(fā)現,1/3的原發(fā)性CNS淋巴瘤患者在平均隨訪時間為1.49年內出現癲癇發(fā)作,最常見的癥狀是全身性癲癇發(fā)作(50.0%),其次是局灶性意識保留(16.7%)和局灶性意識喪失(16.7%),不過該研究樣本量較小,隨訪時間僅為1.49年,可能會錯過病程后期發(fā)生癲癇發(fā)作的患者。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者癲癇發(fā)作較為少見,主要是累及CNS復發(fā)。一項多中心回顧性研究發(fā)現,CNS受累的MM患者,就診時僅有6%(9/172)表現為癲癇發(fā)作,但該類患者的生存率很低,診斷后2年內死亡率為75%[13]。由此可見,CNS并發(fā)癥是影響患者治療成功和長期生活質量的主要因素,尤其是癲癇發(fā)作。因此降低癲癇發(fā)作發(fā)生率,改善患者預后、提高生存質量,成為重要而亟待解決的問題。

2 血液惡性腫瘤伴發(fā)癲癇發(fā)作的原因

2.1 CAR-T治療 嵌合抗原受體T細胞療法(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)作為新一代細胞免疫療法取得了重大成就,并逐漸成為治療血液惡性腫瘤的重要方法。與此同時,CAR-T也具有多樣的毒性不良反應,免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)是最嚴重的并發(fā)癥之一[14],神經毒性的確切機制尚不清楚,但內皮激活和血腦屏障通透性增加,導致腦脊液中的細胞因子濃度升高與癲癇發(fā)作有關。在接受CAR-T細胞治療的患者中,癲癇發(fā)作率約為30%,出現嚴重神經毒性后患者發(fā)生癲癇發(fā)作的概率高達48%[15,16]。絕大多數癲癇發(fā)作類型表現為全身性強直陣攣發(fā)作伴意識喪失,其次是局灶性發(fā)作或者僅表現為腦電圖的異常[15,17]。Gust等[18]研究顯示,CAR-T輸注后中位7 d可發(fā)生神經系統(tǒng)癥狀,32%的患者會出現癲癇發(fā)作, 盡管預防使用左乙拉西坦仍有10%患者出現癲癇發(fā)作。Karschnia等[19]回顧性調查接受CAR-T細胞治療的患者發(fā)現,有25例患者在接受治療后出現神經毒性,表現為腦病和癲癇樣活動或非癲癇性肌陣攣的患者占嚴重神經毒性患者的77%(10/13),2例嚴重神經毒性患者出現癲癇持續(xù)狀態(tài),甚至神經癥狀在CAR-T細胞輸注后30 d仍然存在,或以患者死亡而結束。筆者還注意到,ICANS相關癲癇發(fā)作最重要的風險因素是存在嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS),其他因素包括高CRA-T細胞劑量、高腫瘤負荷,環(huán)磷酰胺和氟達拉濱的使用,以及先前是否合并神經系統(tǒng)疾病[20-22]。Santomasso等[15]在一項Ⅰ期臨床試驗中發(fā)現,接受19-28z CAR-T細胞輸注的患者,有62.3%(33/53)在注射CAR-T細胞后28 d出現神經毒性,41.5%(22/53)由輕度嗜睡、定向障礙、注意力下降等進展為意識水平下降、癡呆和癲癇發(fā)作,并且該研究證實了神經毒性的存在和嚴重程度與治療前疾病高負荷、CRS顯著相關。由此可見CAR-T是一種新的有效治療手段,盡管具有潛力,但也是一把雙刃劍,神經系統(tǒng)不良反應可能會威脅患者的生命,是臨床工作中的一種挑戰(zhàn)。

2.2 造血干細胞移植 造血干細胞移植(hematopoietic stem-cell transplantation,HSCT)技術的發(fā)展提高了HM患者的生存率,但相應復雜的治療手段和預處理方案導致患者面臨中樞神經受累等并發(fā)癥的風險增高,癲癇發(fā)作是常見HSCT中樞神經癥狀,可能受移植類型、預處理方案、研究類型等影響[5]。大多數患者預后良好,但在某些情況下,可能會發(fā)生復發(fā)性或頑固性癲癇發(fā)作入住重癥監(jiān)護室的概率[23]。根據Zhang等[5,24]的結論,癲癇發(fā)作患者的5年總生存期在統(tǒng)計學上低于無癲癇發(fā)作患者。Mannina等[25]在一項大型回顧性研究中發(fā)現,在接受同種異體干細胞移植(allo-HSCT)的132名(132/888)成年患者出現CNS并發(fā)癥,其中有16名患者出現癲癇發(fā)作,且最常出現在移植后的前100 d。預處理期出現的發(fā)作占少數,使用白消安后約2%的患者出現強直陣攣發(fā)作[26],提示可能與高劑量白消安穿透血-腦屏障破壞神經元發(fā)揮神經毒性作用有關[27]。同時,應用免疫抑制劑預防移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)也是發(fā)生癲癇的另一原因,誘發(fā)機制可能與阻斷影響中樞神經系統(tǒng)的功能、破壞神經遞質有關。Balaguer-Rosello等[28]研究顯示, allo-HSCT后出現癲癇發(fā)作的9例患者,其中5例為使用環(huán)孢菌素(Cyclosporine A,CSA)導致血清環(huán)孢菌素異常高水平所致,和WANG等[29]研究一致:HSCT后癲癇發(fā)作與CSA神經毒性相關。其次,因移植后的免疫缺陷,引起各種機會性感染,如侵襲性真菌(念珠菌病、隱球菌病,曲霉菌)[30]、人皰疹病毒-6[31]、巨細胞病毒[32]等感染引起中樞神經系統(tǒng)損傷,出現意識喪失、癲癇發(fā)作、記憶喪失等癥狀。值得注意的是,移植后的中樞神經浸潤復發(fā)也是導致患者發(fā)生癲癇的重要原因,大多數在移植后1年內出現,少數患者會進展為頑固性癲癇[5]?？傮w來說,HSCT后患者的癲癇發(fā)作并不罕見,受多種因素綜合影響,需加強對各種因素之間相互作用的認識,警惕癲癇的發(fā)生。

2.3 可逆性后部腦病 可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)也可稱為可逆性后部白質腦病(reversible posterior leukoen-cephalopathy syndrome,RPLS)是一種短暫性腦血管性水腫現象,臨床特征是頭痛、癲癇發(fā)作、意識下降、視覺改變和其他局灶性神經系統(tǒng)癥狀,74%的患者可出現癲癇發(fā)作,表現為局灶性或全身性癲癇發(fā)作[33]。有文獻總結HM患兒并發(fā)PRES最常見的主要診斷是白血病(62.3%),其次是淋巴瘤(7.5%)[34],特別是急性淋巴細胞性白血病化療是誘發(fā)PRES的主要因素[35]。國外研究中,據Li等[8]報道31例PRES患者的臨床和影像特征,29例患者有癲癇發(fā)作,其中單次發(fā)作4例,多次發(fā)作(≥10次)25例,提示PRES導致HM患者的預后結局更差。Danhofer等[36]調查顯示,21名HM患兒被診斷為PRES,其中 17名患者(80.9%)以癲癇發(fā)作為PRES的初始癥狀,其中2人(9.5%)在1年的隨訪中持續(xù)癲癇發(fā)作,并被診斷為癲癇。我國學者劉京等[37]報道了932例急性淋巴細胞白血病患兒,75例(8%)發(fā)生癲癇,其中15例是PRES導致,在進行對癥治療以及接受抗癲癇發(fā)作藥物治療后基本得到控制。此外,國外有研究報道輸血相關PRES,再生障礙性貧血患者在輸血后數天至2周發(fā)生PRES,表現為頭暈頭痛,隨后出現全身性強直陣攣發(fā)作和意識障礙,給予苯妥英、丙戊酸鈉和對癥治療后癥狀逐漸消失[38-40]。我國報道輸血相關PRES較少[41,42],且目前發(fā)作機制尚不明確,可能與輸血后血流量和血液黏度增加,導致缺氧性血管舒張受損,從而增加血管阻力有關,最終導致全身性腦血管收縮誘發(fā)PRES[43]。綜上所述,PRES在人群中很少見,但它的癲癇發(fā)作發(fā)病率很高, 大多數發(fā)作是可逆的,因此及時診斷和早期治療至關重要。

2.4 與其他相關 吳雪嬌等[44]結合文獻,總結了17例美羅培南誘導的中樞神經癥狀報道:其中再生障礙性貧血患者1例,使用美羅培南3 d后(1 g/次,q8h)出現相關癲癇發(fā)作癥狀;B細胞淋巴瘤患者1例,使用美羅培南2 d后(1 g/次,q12 h)出現陣發(fā)性抽搐,進行關聯(lián)性評價發(fā)現癲癇發(fā)作很有可能與美羅培南存在相關性。高濃度的β-內酰胺類抗菌藥物可能與神經系統(tǒng)不良反應有關,特別是癲癇[45],但該文獻納入的病例資料均未報道美羅培南的血藥濃度。既往相關文獻報道:急性淋巴白血病患者癲癇發(fā)作主要分布在誘導治療以及中樞神經系統(tǒng)鞏固的急性治療階段[46]。最常見原因包括異環(huán)磷酰胺、氟達拉濱、甲氨蝶呤的應用[47],以及顱內出血、代謝紊亂、血栓、高熱等[3,48],我國已有學者對其進行綜述[49,50],本文便不再一一贅述。

3 預防措施

3.2 造血干細胞移植相關癲癇發(fā)作的預防 HSCT預處理時大劑量使用白消安可導致癲癇發(fā)作,有研究提出傳統(tǒng)使用苯妥英鈉作為抗癲癇藥物(anti-seizure medications,ASMs),可能對預防癲癇沒有積極作用,且影響白消安代謝,反而有中毒的風險[56]。推薦使用替代性抗癲癇藥物(AEM)防治白消安引起的癲癇,例如在方案前12 h開始,每12小時給予口服左乙拉西坦1 000 mg,直到最后一次給藥后48 h,可用于預防成人白消安誘發(fā)癲癇發(fā)作,并且不會對復發(fā)產生不利影響[57,58]。但有研究報道,患者在使用左乙拉西坦后會出現繼發(fā)性移植失敗,可能與左乙拉西坦誘導的骨髓增生異常綜合征有關[59],因此關于左乙拉西坦安全性,仍有待在移植后癲癇發(fā)作患者中進一步評估。此外,積極去除誘因也是預防HSCT癲癇發(fā)作的關鍵,例如抗感染治療、控制血糖血壓、及時輸注血小板血細胞懸液等。

3.3 PRES相關癲癇發(fā)作的預防 目前沒有針對 PRES 的特異性干預,臨床預防主要以控制高危因素和識別神經毒性為主,進行血壓的管理,預防進一步的神經系統(tǒng)損傷,臨床出現癲癇持續(xù)狀態(tài)時及時給予靜脈注射抗驚厥藥(勞拉西泮、咪達唑侖等)和對癥治療[60]。

總體而言,對于癲癇發(fā)作的預防使用抗癲癇發(fā)作藥物的意義重大,但是準確判斷病因并及時消除誘因是關鍵。

4 結語

綜上所述,血液惡性腫瘤合并癲癇發(fā)作較為常見,與多種原因息息相關具有危害與挑戰(zhàn),未來工作中需加強對這些因素之間相互作用的認識,促進神經內科與血液內科的合作,開展前瞻性研究,可能有助于早期識別和干預癲癇的發(fā)生,提高患者生活質量、改善預后和臨床結局。