邊曉紅 馮利民

心肌纖維化是致病因子長(zhǎng)期作用于心臟,引起心肌組織細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積,致使心臟發(fā)生嚴(yán)重瘢痕化、組織僵硬和功能受損的一種病理現(xiàn)象。其病理過(guò)程同時(shí)也是一種慢性炎癥逐漸發(fā)展的過(guò)程[1]。心肌纖維化會(huì)引起心肌舒縮、傳導(dǎo)功能及代謝異常,并在心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。其也會(huì)造成心力衰竭、各種心律失常等心臟疾病,極大增加心源性猝死和心臟驟停幾率,成為人類(lèi)第一致死疾病。而在發(fā)達(dá)國(guó)家,因缺乏有效手段治療纖維化,大約45%的死亡歸因于纖維化疾病[2]。因此,如何有效防治心肌纖維化已成為現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)之一。

各種細(xì)胞因子在心臟纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注。而TGF-β是體內(nèi)重要的致纖維化細(xì)胞因子之一,參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖、分化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)生成的整個(gè)過(guò)程,其水平在一定程度上反映了心肌纖維化的嚴(yán)重程度。TGF-β1是TGF-β家族主要亞型,可以通過(guò)激活下游Smads蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維表達(dá),介導(dǎo)心肌纖維化。

TGF-β1已被確定為心臟纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其影響范圍廣泛,可能影響細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和分化;促進(jìn)膠原蛋白和基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生及膠原蛋白的降解;維持成纖維細(xì)胞活力等[3]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF-β1是動(dòng)物心肌成纖維細(xì)胞中膠原產(chǎn)生的強(qiáng)有效刺激物,進(jìn)一步觀(guān)察心肌梗死動(dòng)物模型結(jié)果顯示,TGF-β1表達(dá)在心肌梗死模型中顯著增加,使用TGF-β1通路抑制劑后可有效阻斷TGF-β1通路,抑制其活性,減輕心肌纖維化程度[4,5]。因此,調(diào)控TGF-β1信號(hào)通路為防治心肌纖維化的關(guān)鍵。近年來(lái),中醫(yī)藥對(duì)于心肌纖維化的防治研究及診療受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注。

傳統(tǒng)中醫(yī)本無(wú)“心肌纖維化”的病名,根據(jù)心肌纖維化的臨床表現(xiàn)多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“喘證”“水腫”“眩暈”等范疇。病位在心及心絡(luò)。其病因有外邪侵襲、飲食失調(diào)、情志不暢、勞累過(guò)度、年老體虛等。針對(duì)于病機(jī),有學(xué)者將其概括為本虛標(biāo)實(shí)、久病入絡(luò)。本虛為氣虛及陰陽(yáng)虧虛,標(biāo)實(shí)為瘀血、痰濁、熱毒[6,7]。因此以益氣溫陽(yáng)、活血化痰化瘀為主要治法。臨證時(shí)高血壓、糖尿病、病毒性心肌炎、冠心病等基礎(chǔ)疾病都會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。因此在臨證治療時(shí)要結(jié)合不同原發(fā)疾病誘導(dǎo)的心肌纖維化存在著的不同兼夾證候,進(jìn)行宏觀(guān)辨證論治,病證結(jié)合。如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致心肌纖維化多兼脾虛濕盛,故以益氣健脾通絡(luò)為治法[8]病毒性心肌炎多兼夾熱毒,治以清熱解毒、活血通絡(luò)[9]。高血壓及糖尿病性心肌病可兼有陰虛,故以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀為主要治法[10]。因此筆者現(xiàn)從中醫(yī)藥的單味中藥、中藥復(fù)方、中成藥三個(gè)方面防治心肌纖維化進(jìn)行總結(jié)。

1 單味中藥治療心肌纖維化

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)部分單味中藥及有效成分直接抑制TGF-β1信號(hào)通路或間接通過(guò)AMP活化蛋白激酶(AMPK)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等不同靶點(diǎn)調(diào)控該通路起到防治心肌纖維化的作用。

AMPK是一種能量代謝的關(guān)鍵能量傳感器,與TGF-β1信號(hào)通路存在密切聯(lián)系[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí),AMPK的激活對(duì)于心肌細(xì)胞的存活及對(duì)心肌纖維化的抑制具有重要作用[12]。TGF-β1可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-激活激酶1(TAK1),進(jìn)一步促進(jìn)AMPK活化,而AMPK的激活又可抑制TGF-β1介導(dǎo)的Smads通路,進(jìn)而破壞細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑[13]。二者共同影響心肌纖維化。梔子苷為清熱解毒中藥梔子中分離出來(lái)的環(huán)烯酮類(lèi)活性成分,其通過(guò)激活A(yù)MPKα和Sirt1機(jī)制,以及抑制體內(nèi)和體外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激,對(duì)心肌纖維化的防治具有重要作用[14,15]。除此之外,中藥蟲(chóng)草素[16]、小檗堿[17]、積雪酸[18]等提取物也具有激活A(yù)MPKα的能力,并對(duì)心肌纖維化具有潛在的治療意義。

TGF-β1信號(hào)通路與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)二者聯(lián)系密切。PPAR-γ作為結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的上游調(diào)控因子,在多項(xiàng)纖維化疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。PPAR-γ的激活可使CTGF的表達(dá)增強(qiáng),抑制TGF-β1/Smads通路效應(yīng),破壞ECM重塑,從而改善心臟纖維化[19]。如:胡椒堿主要通過(guò)激活PPAR-γ,抑制Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá),從而抑制AKT/GSK3β磷酸化,及TGF-β1/Smads通路[20],最終達(dá)到防治心肌纖維化的目的。中藥葛根提取物葛根素同樣可加強(qiáng)PPAR-γ的表達(dá),并抑制TGF-β1/Smad2介導(dǎo)的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndoMT),改善心肌纖維化程度[21]?；赑PAR-γ,除上述中藥,經(jīng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究證實(shí)芪藶強(qiáng)心方也可通過(guò)激活PPARγ減弱心肌梗死后心肌重構(gòu)和纖維化[22],對(duì)于臨證治療心衰及心肌纖維化療效顯著[23]。

炎性反應(yīng)與TGF-β1/Smads通路密切相關(guān),如NLRP3炎性小體可以增加TGF-β1/Smads3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。NLRP3炎癥小體作為一種多蛋白低聚物復(fù)合物,已被認(rèn)為是促進(jìn)纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵中介因素[25]。NLRP3炎性小體被激活后,誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的激活與成熟,導(dǎo)致MAPK通路激活,促纖維化基因上調(diào)及膠原蛋白合成[26]。部分中藥成分通過(guò)抑制NLRP3炎性小體及TGF-β1信號(hào)通路表現(xiàn)出良好的抗纖維化作用。中藥丹參提取物丹參多酚酸酯可通過(guò)抑制TGF-1/Smad2/3信號(hào)通路和硫氧還蛋白相互作用,通過(guò)蛋白(TXNIP)/NLRP3炎性小體及其誘導(dǎo)的IL-1β和IL-18成熟來(lái)減輕心肌梗死后大鼠心房顫動(dòng)[27]。Kang等[28]研究表明,桂皮中分離得到的肉桂醛可通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體激活和調(diào)節(jié)tlr4/6-白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶(IRAK4)/1以及TGF-β1信號(hào)通路,減少ECM積聚,以減輕心肌炎癥和纖維化的程度。

除了上述的NLRP3炎癥小體,中藥中的大多數(shù)活性成分還可以通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通路,達(dá)到抑制TGF-β1信號(hào)途徑,緩解炎癥及心臟纖維化的目的[29,30]。許多NF-κB抑制劑所表現(xiàn)出的抗炎作用也與心肌纖維化的改善密切相關(guān)[31,32]。NF-κB的激活可增加TGF-β1、TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá),進(jìn)而激活膠原沉積和心肌纖維化,導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心衰[33,34]。研究表明,中藥姜黃主要成分姜黃素,可通過(guò)抑制NF-κb激活和促進(jìn)核因子-紅系2相關(guān)因子2(Nrf2)表達(dá)來(lái)減輕肥胖誘導(dǎo)的心肌炎癥、重構(gòu)和纖維化[35]。Wang等[36]認(rèn)為麝香中最關(guān)鍵的單體成分麝香酮可以通過(guò)降低TNF-α、IL-1β和NF-κB的產(chǎn)生來(lái)抑制炎性反應(yīng),抑制TGF-β1信號(hào),來(lái)改善心功能,減輕心肌纖維化[37]。丹參酮Ⅱ A是丹參有效成分之一。有報(bào)道稱(chēng)丹參酮IIA可通過(guò)抑制IκB磷酸化和NF-κB活化,降低MCP-1、TGF-β1表達(dá),減輕心肌梗死后心肌纖維化病理改變,改善心功能[38,39]。

氧化應(yīng)激也參與了TGF-β1通路介導(dǎo)的心肌纖維化。其中,TGF-β1是纖維化的核心通路和最具特征的調(diào)控因子[40-43]。多項(xiàng)研究表明,苦參中的主要成分苦參堿在多個(gè)臟器中具有抗纖維化作用[41-45]。其可通過(guò)調(diào)控Smad、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)和p38MAPK信號(hào)通路[46,47],抑制醛固酮或TGF-β1誘導(dǎo)的CFs增殖和肌成纖維細(xì)胞分化[48]。據(jù)報(bào)道,長(zhǎng)期使用黃芩和燈盞花中的提取物黃芩素,可抑制TGF-β1表達(dá)、p38 MAPK和ERK1/2磷酸化來(lái)抑制間質(zhì)纖維化,從而抑制CFs增殖并改善心肌梗死后的心功能[49]。柴胡重要成分柴胡皂苷A是柴胡中的一類(lèi)三萜皂苷,柴胡皂苷A不僅可以通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)減弱TGF-β誘導(dǎo)的CFs激活和功能,還可以通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)改善內(nèi)皮細(xì)胞EndMT,減輕氧化應(yīng)激,緩解心臟纖維化[50]。

此外,尚有許多單味中藥及有效成分諸如玄參提取物[51-53]、紅花與葶藶子配伍[54]、厚樸提取物和諾酚[55]、銀杏葉提取物[56],白藜蘆醇[57],三七皂苷[58]等均具有通過(guò)調(diào)控TGF-β1信號(hào)通路發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。

2 中藥復(fù)方防治心肌纖維化

在遵從傳統(tǒng)中醫(yī)的辨證論治之下,基于TGF-β1信號(hào)通路,中藥復(fù)方在防治心肌纖維化的研究中也取得了一定進(jìn)展。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)觀(guān)察,加味真武湯加減治療心腎陽(yáng)虛證型的心肌纖維化患者可通過(guò)降低TGF-β1、CTGF、TNF-α、IL-1β1等水平,顯著緩解臨床癥狀,增強(qiáng)心肌功能,日?；顒?dòng)能力得到有效提高,發(fā)揮抗纖維化的作用[59,60]。而具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效的參元益氣活血方以及益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合常規(guī)西藥治療均可有效改善患者心悸、氣短、胸悶痛、面肢水腫等癥狀,凝血酶、TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ水平顯著降低,此方為臨床防治心肌纖維化做出了重要貢獻(xiàn)[61,62]。

中醫(yī)認(rèn)為心肌梗死后心力衰竭為本虛標(biāo)實(shí)之證,上焦心陽(yáng)虛日久所致氣滯、血瘀、痰濁等有形實(shí)邪的形成[63]。這些情況與膠原沉積、間質(zhì)纖維化的心肌病理改變一致。芪藶強(qiáng)心湯是由葶藶子、黃芪、附子、丹參、香加皮、澤瀉、澤蘭、紅花、桂枝等中藥組成。具有益氣溫陽(yáng)、活血化瘀、通絡(luò)消腫之效。據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道,用芪藶強(qiáng)心方治療心肌梗死的大鼠,經(jīng)觀(guān)察,大鼠心臟內(nèi)的Col-I、a-SMA、TGF-β1和p-Smad3的水平明顯降低,p-Smad7的表達(dá)水平增高。因此,芪藶強(qiáng)心方可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信號(hào)通路,減輕炎性反應(yīng)。對(duì)于心肌纖維化的防治以及心肌細(xì)胞的保護(hù)具有重要作用[64]。對(duì)于心肌梗死后心肌纖維化瘀血較重的患者,可選用桃紅四物湯進(jìn)行加減治療。研究表明,桃紅四物湯可通過(guò)抑制TGF-B1信號(hào)通路和smad2,3、減少膠原沉積、抑制纖維化增殖,顯著降低心肌纖維化,對(duì)于心功能起到保護(hù)作用[65]。除上述中藥復(fù)方外,由人參、蒼術(shù)、茯苓、山藥、低聚木糖等組成的人參定志湯經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究,其能夠有效地抑制NLRP3炎癥小體的激活和心肌膠原沉積的形成,降低TGF-α和TGF-β1水平,達(dá)到減輕心力衰竭,改善心肌纖維化以及防治糖尿病的功效[66]。

3 中成藥防治心肌纖維化

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈,慢性心系疾病必然影響血液運(yùn)行,血行不利則易成瘀血,而津血同源,瘀血亦可化生痰飲,從而形成痰瘀互結(jié)之勢(shì),痰瘀日久不化易蘊(yùn)生熱毒。因此痰、瘀、毒為心肌纖維化的關(guān)鍵病理因素,三者相互影響,最終形成惡性循環(huán),共同導(dǎo)致了心肌纖維化的發(fā)生[67,68],故瘀阻心絡(luò)為心肌纖維化發(fā)病的關(guān)鍵,氣血虧虛,陰陽(yáng)失調(diào)為其基礎(chǔ)。因此目前治療心肌纖維化等心血管疾病的中成藥大多以活血化瘀為主,以益氣養(yǎng)陰,行氣止痛等治則為輔。除通心絡(luò)膠囊[69]、抗心衰顆粒[70]、芪參益氣滴丸[71]、參松養(yǎng)心膠囊[72]等中成藥外,活心丸對(duì)心肌纖維化,冠心病等疾病也具有顯著療效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),活心丸能夠通過(guò)抑制TGF-β1/Smads 信號(hào)通路以及NF-κB信號(hào)通路,下調(diào) Smad2/3,有效減輕心臟炎性反應(yīng),緩解心肌纖維化及心肌損傷的程度[73,74],目前抑制TGF-β1/Smads通路防治心肌纖維化中成藥的實(shí)驗(yàn)研究已取得一定進(jìn)展。陳慧洋等[75]通過(guò)大鼠模型實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)芪丹利心丸可通過(guò)上調(diào)miR-133a,抑制TGF-β1、Smad3 、CTGF蛋白及mRNA的表達(dá),減少膠原合成,延緩心室重構(gòu)和心肌纖維化,改善大鼠心功能。祁軼斐等[76]發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊通過(guò)促進(jìn)miRNA-29表達(dá),抑制過(guò)度激活的TGF-β1/smads信號(hào)通路產(chǎn)生的不良作用,下調(diào) MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 蛋白及mRNA表達(dá),減少因基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)間的失衡所導(dǎo)致的Ⅰ、Ⅲ型膠原過(guò)度沉積,從而防治心肌纖維化。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)調(diào)查中醫(yī)治療心臟纖維化的療效,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可顯著改善心衰患者心功能和臨床癥狀,其作用機(jī)制與降低TGF-β1、sST2、MMP-2、AngⅡ等全身纖維化生物標(biāo)志物水平,緩解心肌纖維化,保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)[77]。

中醫(yī)根據(jù)患者臨床特征將心肌纖維化歸屬于“胸痹”“心悸”和“喘證”等范疇。因其導(dǎo)致的心肌肥厚、僵硬形態(tài)學(xué)表現(xiàn),又可歸屬于“微型癥積”[78]。病位在心及心之絡(luò)脈。臨證時(shí)常常從虛、瘀、痰、毒四個(gè)方向進(jìn)行防治心肌纖維化,且強(qiáng)調(diào)“病證結(jié)合”,結(jié)合心肌纖維化基礎(chǔ)疾病的不同,辨證論治。近年來(lái),中醫(yī)藥治療心肌纖維化可有效緩解患者臨床癥狀,治療該病具有“標(biāo)本兼治”的優(yōu)勢(shì)。并且中藥較西藥治療費(fèi)用較低,藥物不良反應(yīng)較小。