朱姝星 李惠洲 李昭 王亮 薛曉明 劉亞晴 劉欣 王秀麗 趙爽

我國老年糖尿病患數(shù)量者居世界首位,占全球老年糖尿病患者的1/4,>60歲人群患病率仍有隨年齡增長的趨勢[1]。2型糖尿病增加了>60歲人群輕度認知功能障礙和癡呆發(fā)生的風(fēng)險[2]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高,越來越多的脊柱疾病老年患者選擇通過手術(shù)來減輕痛苦。糖尿病、術(shù)前認知功能狀態(tài)均可在一定程度上影響患者術(shù)后認知功能的恢復(fù)。術(shù)后神經(jīng)認知功能障礙與圍術(shù)期相關(guān)創(chuàng)傷刺激誘發(fā)全身炎性反應(yīng)(SIRS)相關(guān)[3]。右美托咪定可通過激動去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上的α2受體,抑制去甲腎上腺素的釋放,激活膽堿能抗炎通路。本研究評價單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)的糖尿病患者圍術(shù)期認知功能的改變及右美托咪定對其的影響,為臨床麻醉的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院行單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)糖尿病患者60例作為研究對象。按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為右美托咪定復(fù)合麻醉組(D組)和常規(guī)麻醉組(C組),每組30例。已告知患者及其監(jiān)護人相關(guān)研究內(nèi)容,并簽署知情同意書。2組患者一般情況相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況的比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡60～75歲;②性別不限;③ASA分級Ⅰ～Ⅲ級;④圍術(shù)期血糖控制良好的擇期行單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)的糖尿病患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①聽力或語言障礙;②既往存在感染或免疫系統(tǒng)疾病病史;③嚴(yán)重肝腎功能不全病史;④右美托咪定過敏史;⑤近半年內(nèi)有心腦血管不良事件發(fā)作史,包括心絞痛、心肌梗死、心肌梗死、腦卒中或短暫性缺血發(fā)作(TIA)癥狀發(fā)作。

1.3 方法

1.3.1 麻醉:患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心氧(HR)、血氧飽和度(SpO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)。局麻下行橈動脈穿測置管術(shù),連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓,通過Vigileo/FloTrae系統(tǒng)監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo),進行目標(biāo)導(dǎo)向容量治療。麻醉誘導(dǎo):建立外周靜脈通路,靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.05～0.15 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)1.0～1.5 mg/kg和順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.15 mg/kg。面罩通氣,經(jīng)口氣管插管術(shù)后行機械通氣,設(shè)置潮氣量(VT) 6～8 ml/kg,通氣頻率10～12次/min,呼吸比(I∶E)為1∶2,吸入氧濃度60%,吸入氧流量2 L/min,調(diào)節(jié)通氣參數(shù),維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2) 35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉維持:丙泊酚50～150 μg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.1～0.4 μg·kg-1·min-1,維持HR 50～100次/min,心排血量(CO) 4～8 L/min,每搏量(SV) 60～100 ml/min,每搏變異度(SVV)<13%,心臟每博指數(shù)(SVI) 33～47 ml·min-1·m-2,心指數(shù)(CI)2.5～4.0 L·min-1·m-2,BIS值在40～60,平均動脈壓(MAP)變化幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/kg維持肌松。術(shù)后行經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA),藥物配制為舒芬太尼1.5～2.5 μg/kg混合雷莫司瓊(華北制藥股份有限公司)0.3 mg,0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml,背景輸注劑量2 ml/h,單次注射(PCA)劑量0.5 ml,鎖定時間15 min。

1.3.2 干預(yù)藥物:D組在給予常規(guī)誘導(dǎo)藥物前15 min 靜脈注射右美托咪定(揚子江藥業(yè)集團有限公司)負荷劑量0.5 μg/kg 10 min,隨后以0.5 μg·kg-1·h-1速率靜脈輸注至術(shù)閉前 30 min。C組給予等容量0.9%氯化鈉溶液輸注。

1.4 觀察指標(biāo) (1)于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、30 d采用MMSE評分評價患者認知功能,由同一名對實驗分組不知情的麻醉醫(yī)師評定。參考文獻[4],簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分<23分或術(shù)后患者簡易精神狀態(tài)量表MMSE評分與術(shù)前比較≤2分或出現(xiàn)術(shù)后記憶力和專注力下降的臨床癥狀,則診斷為術(shù)后認知功能障礙。(2)于麻醉誘導(dǎo)前30 min(T0)、手術(shù)結(jié)束(T1)、術(shù)后1 d(T2)時抽取外周靜脈血樣,高速離心后取上清液放置于-80℃冰箱保存,采用ELISA法(試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司)檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-10、CRP的濃度,同時使用血氣分析儀(Nova pHOx血氣分析儀,美國nova公司)測定血乳酸和血糖。采用ELISA法(試劑盒購自BIO Vendor)檢測T0和T2血清中S100β濃度。所有檢測嚴(yán)格按照試劑盒及儀器使用說明書進行,且由專人負責(zé)質(zhì)控。(3)記錄術(shù)中用藥情況(包括丙泊酚、瑞芬太尼、循環(huán)不穩(wěn)定時需用血管活性藥物維持、液體容量治療)、蘇醒時間、拔管時間和住院時間。

2 結(jié)果

2.1 2組患者手術(shù)前后MMSE評分比較 2組術(shù)前1 d MMSE評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。與術(shù)前1 d比較,術(shù)后1 d D組與C組患者MMSE評分均下降,且D組評分較C組高(P<0.05);術(shù)后30 d MMSE評分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者手術(shù)前后MMSE評分比較 n=30,分,

2.2 2組患者術(shù)后認知障礙發(fā)生率比較 D組患者術(shù)后1 d出現(xiàn)認知功能障礙3例,認知功能障礙發(fā)生率為10%;C組患者出現(xiàn)認知功能障礙8例,認知功能障礙發(fā)生率為26.67%,D組患者認知功能障礙發(fā)生率明顯低于C組(P<0.05);術(shù)后30 d認知功能障礙發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者術(shù)后認知障礙發(fā)生率比較 n=30,例(%)

2.3 2組患者各時間點乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP濃度比較 與T0比較,2組在T1的血乳酸、血糖、IL-10濃度明顯升高(P<0.05),TNF-α、IL-6、CRP的濃度差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);在T2的TNF-α、IL-6、IL-10以及CRP濃度顯著升高(P<0.05),血乳酸、血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同一時間點血乳酸、血糖以及CRP濃度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。D組患者T2的TNF-α、IL-6濃度顯著低于C組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);D組IL-10濃度升高顯著高于C組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。T0與T1的TNF-α、IL-6以及IL-10濃度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者各時間點乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP濃度比較

2.4 2組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較 與C組比較,D組患者丙泊酚和瑞芬太尼的用量減少(P<0.05),2組患者其余術(shù)中相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后隨訪均未見不良事件發(fā)生。見表5。

表5 2組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較

2.5 2組患者手術(shù)前后血清中S100β濃度比較 T0的S100β濃度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T0比較,D組和C組在T2的S100β濃度均升高(P<0.05),D組患者S100β水平較C組明顯降低(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者手術(shù)前后血清中S100β濃度比較

3 討論

腰椎間盤突出是中老年患者常見的退行性病變,糖尿病是中老年患者常見疾病,即使無明顯的腦血管損傷,糖尿病相關(guān)的胰島信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、高血糖、慢性低度炎癥等,也都與癡呆的發(fā)病機制相關(guān)[2]。在針對66～90歲社區(qū)人群、中位數(shù)為5年的隨訪中,糖尿病、不良的血糖控制狀態(tài)、較長的糖尿病病程與較差的認知轉(zhuǎn)歸相關(guān)[5]。術(shù)前存在的認知障礙、代謝紊亂反映了患者的基線脆弱性,是發(fā)生術(shù)后譫妄的危險因素[6]。本研究采用MMSE評估患者認知功能狀態(tài),最高分為30分,分?jǐn)?shù)越低,表明認知狀態(tài)越差,<25分則可認為存在認知障礙。本研究中,糖尿病患者MMSE評分術(shù)后1 d明顯降低,且部分患者出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙,術(shù)后30 d,少部分患者仍存在認知功能障礙,但MMSE評分較術(shù)前比較無差別。

術(shù)后神經(jīng)認知障礙的發(fā)生可能與圍術(shù)期神經(jīng)炎性有關(guān)[7]。單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)手術(shù)時間長,出血多,創(chuàng)傷大。手術(shù)解剖及相關(guān)創(chuàng)傷可激活固有免疫系統(tǒng),驅(qū)動NF-κB介導(dǎo)的促炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄,TNF-α等促炎介質(zhì)大量產(chǎn)生,血腦屏障通透性增加,激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞引發(fā)神經(jīng)炎癥[3]。在促炎介質(zhì)釋放的過程中,機體可通過代償機制產(chǎn)生IL-10等各種內(nèi)源性抗炎介質(zhì),拮抗炎性反應(yīng),維持促炎與抗炎反應(yīng)間的動態(tài)平衡。S100β是公認的可反映神經(jīng)損傷的生物學(xué)標(biāo)記物[7],有文獻表明其在血清中的水平與2型糖尿病患者的認知功能有關(guān)[8]。本試驗中,糖尿病患者術(shù)后1 dTNF-α、IL-6以及IL-10水平上調(diào),血清S100β濃度較術(shù)前升高,提示其術(shù)后炎性反應(yīng)增強,可能與認知功能障礙的發(fā)生相關(guān)。

圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可降低成年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率[9]。術(shù)后譫妄屬于術(shù)后較為嚴(yán)重的認知功能障礙,右美托咪定可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生,表明其對術(shù)后認知可能存在一定的益處,故本研究選擇右美托咪定復(fù)合麻醉作為影響術(shù)后認知的麻醉因素進行探討。手術(shù)創(chuàng)傷等傷害性刺激可引發(fā)機體應(yīng)激,激活藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),釋放兒茶酚胺,通過興奮α受體抑制胰島素的分泌、興奮β受體促進胰高血糖素的分泌;激活下丘-腦垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)分泌糖皮質(zhì)激素,進而升高血糖。本試驗中,糖尿病患者在手術(shù)結(jié)束時血糖升高,表明其處于應(yīng)激狀態(tài)。感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷等強烈應(yīng)激原誘發(fā)機體產(chǎn)生的快速防御反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)。急性期反應(yīng)時,CRP呈現(xiàn)升高趨勢,這與上述結(jié)果一致。右美托咪定,通過激活中樞及外周的α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,減少術(shù)中全麻藥物及阿片類藥物的用量。全麻藥物與阿片類藥物是與術(shù)后譫妄相關(guān)的圍術(shù)期可調(diào)節(jié)因素,較少的全麻藥物及阿片類藥物可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生[10]。在本研究中,2組以BIS為指導(dǎo),右美托咪定復(fù)合麻醉組的丙泊酚及瑞芬太尼的用量均低于對照組,且患者術(shù)后1 d的認知狀態(tài)明顯優(yōu)于對照組。這與Hu 等[11]研究結(jié)果一致。此外,右美托咪定可抑制交感神經(jīng)活動,激活膽堿能抗炎途徑。一項評價右美托咪定對創(chuàng)傷性大鼠神經(jīng)炎性反應(yīng)的影響的基礎(chǔ)實驗表明,右美托咪定可減輕神經(jīng)炎性反應(yīng),緩解神經(jīng)功能障礙[12]。本研究中,圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可降低患者術(shù)后1 d的TNF-α、IL-6水平,升高IL-10,這與Duan等[9]所進行的系統(tǒng)性綜述與meta分析結(jié)果相一致。右美托咪定復(fù)合麻醉組患者術(shù)后第1天血清S100β濃度低于對照組,且該時期認知狀態(tài)整體優(yōu)于對照組。本研究表明右美托咪定可在一定程度上減輕糖尿病患者單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)后的炎性反應(yīng),改善其認知功能。

Turan等[13,14]認為,圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定并不能明顯改善老年患者術(shù)后認知,這可能與其所納入研究對象年齡大、右美托咪定用藥劑量和時間、且未給予負荷劑量有關(guān)。本試驗使用負荷劑量給藥法,提前達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,可更充分地發(fā)揮右美托咪定的優(yōu)勢。因此,右美托咪定復(fù)合麻醉可在一定程度上改善術(shù)后認知,這與多篇報道結(jié)論[10,15]一致,右美托咪定可通過減少阿片類藥物用量、降低神經(jīng)炎性水平改善糖尿病患者術(shù)后認知功能。

本研究不足之處在于:(1)本研究為單中心、小樣本試驗,其觀點有待多中心、大樣本臨床隨機試驗的驗證;(2)本研究僅評價該麻醉因素對單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)糖尿病患者術(shù)后認知的效果,其對于行其他手術(shù)類型的糖尿病患者的認知功能,尚有待進一步研究;(3)糖尿病患者的認知損傷通常與額葉及執(zhí)行能力相關(guān),而MMSE評分量表對其并不敏感[2],基于客觀條件的限制,筆者未選擇使用Z值計分法判斷術(shù)后認知功能障礙,這可能會遺漏部分術(shù)后認知損傷患者。

綜上所述,擇期行單節(jié)段腰椎內(nèi)固定術(shù)的糖尿病患者術(shù)后認知功能可出現(xiàn)一定程度的下降。右美托咪定復(fù)合麻醉可在一定程度上改善期早期的認知功能,可能與其減輕應(yīng)激,抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)有關(guān)。