劉燕 李濤 歐建平
中山大學附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學中心,廣州 510080
隨著全球經濟的發(fā)展,肥胖逐漸成為全球流行病。它已經慢慢取代營養(yǎng)不足和傳染病,成為造成健康不良的最重要因素。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年公布了全球估計有39%的18歲及以上成年人超重,40%的女性和38%的男性人口超重。對于女性來說,肥胖會導致月經不調、無排卵、不孕和妊娠期間的并發(fā)癥[1-4]。與體質量指數(BMI)正常的女性相比,超重或肥胖的女性即使月經周期規(guī)律,生育能力也降低[5],肥胖女性也更容易流產和復發(fā)性流產[3]。另一方面,隨著現代價值觀以瘦為美的轉變,相當一部分女性節(jié)食減肥,導致體質量偏輕。文獻報道,體質量不足狀態(tài)與下丘腦閉經和無排卵導致的不孕率增加有關[6]。另外,體質量不足的患者發(fā)生小月齡胎兒的風險增加,尤其是誘導排卵的嬰兒[7]。
宮腔內人工授精(intrauterine insemination,IUI)是將精液密度離心處理后濃縮的精子直接通過子宮頸注射到子宮腔中,以增加女性生殖道中活動精子的數量,是一種常見的不孕癥治療方法,特別適用于男性因素、宮頸因素和不明原因的不孕癥。目前,在臨床中被大量使用,痛苦少、經濟壓力小、累計妊娠率高,容易被患者接受,已成為不孕患者的重要的輔助生殖技術。而隨著經濟社會的發(fā)展,人類的BMI越來越受到人們的關注,BMI與IUI的相關性也被大量研究者研究探索,但是結論仍不一致。有文獻報道肥胖婦女的生育能力顯著高于體質量不足的婦女[8],另有文獻卻又發(fā)現BMI對IUI結果沒有任何顯著影響[9],而Aydin等[10]報道了BMI升高對IUI有負面的影響,相關研究的結果非常矛盾。本文旨在探討在中山大學附屬第三醫(yī)院生殖中心進行夫精人工授精中女性不同BMI對IUI臨床結局的影響,現報道如下。
回顧性分析2020年5月到2021年2月在中山大學附屬第三醫(yī)院生殖中心接受夫精人工授精治療的患者雙方夫妻資料。根據WHO標準中BMI分成3組:低體質量組(BMI<18.5 kg/m2)、正常體質量組(18.5 kg/m2≤BMI<24.9 kg/m2)、超重組(BMI≥24.9 kg/m2)。納入標準:男方精子處理后前向運動精子(PR)總數大于100萬;女方年齡范圍20~44歲;不孕年限≥1年;經子宮輸卵管碘油造影或超聲造影提示宮腔形態(tài)正常且至少一側輸卵管通暢;有完整的隨訪資料。排除標準:輸卵管積水、有宮腔黏連(史)以及子宮內膜息肉等子宮病變;有Cushing綜合征、甲狀腺功能異常等全身內分泌疾病者;夫妻任一方染色體異常;男方當日精液不符合標準者;排除凍精或者供精來源的人工授精;隨訪資料不全者。根據納入標準和排除標準,共納入1 845例夫精人工授精,其中低體質量組256例,正常體質量組1 336例,超體質量組253例。本研究已取得中山大學附屬第三醫(yī)院生殖倫理委員會批準:中大附三醫(yī)倫[2022]02-151-01,患者均簽署知情同意書。
2.1.卵泡監(jiān)測 自然周期組:在月經的第10~12天開始行陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育生長。促排卵周期(ovarian stimulation cycles,OHC)( 1)口服藥物周期:單獨口服來曲唑(LE,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。(2)肌內注射(以下簡稱肌注)促排藥物周期:單獨肌內注射人絕經期促性腺激素(hMG,珠海麗珠集團麗珠制藥有限公司)。(3)口服藥物聯合肌注促排藥物周期:口服LE聯合肌內注射hMG。具體用藥根據檢測的卵泡發(fā)育情況調整藥物用量。成熟卵泡呈圓形或橢圓形,優(yōu)勢卵泡的直徑發(fā)育到18 mm以上,可認定為成熟卵泡。觀察到直徑≥18 mm的優(yōu)勢卵泡后使用人絨毛膜促性腺激素(HCG,珠海麗珠集團麗珠制藥有限公司)誘發(fā)排卵,36 h左右后行IUI。
2.2.精液收集與處理 精液標本按照WHO標準程序采集。男方禁欲3~7 d,于授精當日采用手淫法采集精液到無菌的采精杯中,室溫下液化后洗滌精液樣本,以梯度離心法處理。
2.3.IUI 生理鹽水清洗外陰和陰道,用一次性人工授精管(美國Wallace醫(yī)藥公司)將制備好的精子懸液0.5 ml通過宮頸管推入宮腔,術后患者仰臥30 min,次日復查陰道超聲了解是否已排卵。
2.4.黃體支持和妊娠診斷 所有患者給予黃體支持,口服地屈孕酮或陰道用黃體酮軟膠囊。IUI術后兩周測血HCG及孕酮,血清HCG水平>10 IU/L,確認為生化妊娠。術后5周左右行B超檢查,有孕囊和原始心管搏動者為臨床妊娠。
2.5.分析指標 女性年齡、不孕年限、不孕類型、不孕原因、基礎促卵泡刺激素(FSH)水平、基礎促黃體生成素(LH)水平、竇卵泡數、生化妊娠率(生化妊娠例數/宮腔內人工授精周期例數×100%)、臨床妊娠率(臨床妊娠例數/宮腔內人工授精周期例數×100%)、異位妊娠率(異位妊娠例數/臨床妊娠例數×100%)、流產率(流產例數/臨床妊娠例數×100%)、活產率(活產嬰兒數/宮腔內人工授精周期例數×100%)。
采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數據,計量資料若符合正態(tài)分布以均數±標準差()表示,若為非正態(tài)分布則以中位數和四分位數[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料采用率(%)來表示,組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析行IUI的3組不同BMI與臨床妊娠率和活產率相關影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
表1 3組接受夫精人工授精治療患者的一般資料比較
最終符合納入標準的病例一共有1 845例,按照BMI分為低體質量組256例(13.88%)、正常體質量組1 336例(72.41%)、超重組253例(13.71%)。3組患者在不孕年限、基本FSH、基礎LH、不孕類型、竇卵泡數、不孕原因等之間的差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);女方年齡、男方總活精子數、HCG日內膜等則差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。
表2 3組接受夫精人工授精治療的患者不同促排方案比較[例(%)]
促排方案中,低體質量組和正常體質量組使用口服藥物促排更多,超重組則使用口服加肌注藥物促排方案更多。3組患者在自然周期、口服藥物促排周期、口服加肌注藥物促排周期占比差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。肌注藥物促排周期則差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表3 3組接受夫精人工授精治療患者的臨床結局比較(%)
臨床妊娠率隨著BMI的升高而升高,且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。超重組的活產率明顯高于低體質量組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外,異位妊娠率、流產率3組差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),生化妊娠率則差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表4 1 845例接受夫精人工授精治療的不同BMI患者臨床妊娠率多因素logistic回歸分析
表5 1 845例接受夫精人工授精治療的不同BMI患者活產率多因素logistic回歸分析
按BMI分成3組,分別把臨床妊娠率和活產率設置為因變量,結合3組患者基本資料,將不孕類型、用藥方案、不孕年限、基礎FSH、基礎LH、竇卵泡數、不孕因素等進行l(wèi)ogistic回歸分析進行校正。結果發(fā)現,臨床妊娠率中口服加肌注藥物方案差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。BMI與臨床妊娠率和活產率無關,3組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
有文獻表明,隨著卵巢儲備減少和非整倍性增加,母親年齡的增長導致生育能力下降[11]。評估母親年齡對促性腺激素或氯米芬誘導排卵后IUI結局影響的研究發(fā)現,≥40歲患者的妊娠率降低,每個周期的妊娠率為4.1%~7.0%,而<40歲女性的妊娠率為13.7%~17%[12-13],這些數據包括不明原因的不孕癥、男性因素和輕度子宮內膜異位癥。Stone等[14]評估了不孕患者的3個IUI周期,發(fā)現<40歲女性每個周期的妊娠率為11.1%~18.9%,而40~45歲和>45歲女性的妊娠率分別為4.7%和0.5%。<30歲女性平均需要1.99個周期才能受孕,而>40歲的女性平均需要2.24個周期。因此,高齡是IUI臨床妊娠結局的一個極其重要的獨立影響因素。在本研究中,我們納入的3組女性平均年齡相似,均為31歲左右,且組間差異沒有統(tǒng)計學意義,排除了年齡這個最大的干擾因素。
本研究的一個特點是納入了男方的總活動精子數量,且在不同的女性BMI之間差異無統(tǒng)計學意義。雖然我們沒有評估伴侶BMI,但發(fā)現受精者的總活動精子數量在組間沒有差異,而之前的文獻表明,活動精子總數減少會對IUI成功產生負面影響[15]。已有的文獻中尚未明確了解男性肥胖對精子參數的影響,關于高BMI對精子參數影響的研究仍存在分歧[16-17]。本文中不同BMI組間男性活動精子總數差異無統(tǒng)計學意義,規(guī)避了此參數對數據結果的影響。
關于BMI對IUI后成功率影響的文獻有限,并且目前相關的研究結論互相矛盾。一些研究報告認為,高BMI對接受IUI或控制排卵誘導的患者的妊娠率有負面影響[18]。而其他研究發(fā)現,將肥胖女性與正常體質量女性進行比較,結果沒有差異[9]。另一篇包含13 745例IUI患者的回顧分析發(fā)現,與正常體質量女性(4 563例)相比,體質量不足女性(990例)的累積妊娠率和活產率較低(分別為20.71%比25.93%和17.17%比21.61%),而超重女性(854例)的累積妊娠率和活產率較高(31.97%、26.58%)。根據混雜因素進行調整后,得出結論低BMI與不良的IUI結果有關[19]。本研究發(fā)現,高體質量組的臨床妊娠率為17.00%,而低體質量組僅8.59%,相差近一倍。將不孕類型、用藥方案等進行多因素回歸分析校正后發(fā)現,BMI對IUI臨床妊娠率結果沒有差異。這與Huyghe等[20]得出的結論一致,Huyghe等通過前瞻性研究發(fā)現,在夫精人工授精時,女性BMI在單因素分析中對臨床妊娠率有著顯著影響,且妊娠率隨著BMI的增加而增加,直到BMI為30 kg/m2。但是,此結果在多變量模型中不再顯著。
超重和肥胖患者在接受IUI控制性卵巢過度刺激時比正常體質量女性具有更高的生育能力。一種可能的解釋是,BMI和子宮內膜厚度之間存在正相關關系,有可能使BMI較高的患者在子宮內膜發(fā)育上獲得優(yōu)勢,從而使IUI更容易成功[21]。而肥胖常見的無排卵或排卵少的問題,可以通過使用藥物和促排手段來克服。使用IUI時,這些藥物可能有助于平衡BMI正常女性和肥胖女性之間懷孕的可能性。這與臨床一直以來的認知有差距,在臨床上,醫(yī)生們都會建議肥胖女性提前進行減重,因為肥胖已經明顯影響到了體外受精的成功率。但是在IUI中,BMI高的女性反而具有優(yōu)勢,這一類差距還需要更進一步研究證實。在此研究中,體質量不足的女性是由于節(jié)食的原因,還是因為慢性病不得而知,可能也是本文未知的混淆因素。
綜上所述,本文回顧性研究顯示隨著女性BMI的升高,IUI的臨床妊娠率顯著升高,體質量不足的患者成功率遠遠低于肥胖女性。但是進行多因素回歸分析后,臨床妊娠率只與口服加肌注藥物方案有關,BMI與臨床妊娠率和活產率均無相關。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻聲明劉燕:醞釀和設計試驗,起草文章,統(tǒng)計分析;李濤:對文章的知識性內容作批評性審閱,行政、技術或材料支持;歐建平:對文章的知識性內容作批評性審閱,指導