魏棟輝,王 陽,呂智龍,袁洪鋼

(陜西省渭南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西 渭南 714000)

顱內(nèi)動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)的發(fā)病率占據(jù)腦血管意外疾病第三位,而破裂出血后死亡率處于較高水平,可高達(dá)30%[1]。目前,臨床治療主要依靠兩種手術(shù)方法:開顱和夾閉手術(shù)及血管內(nèi)栓塞,但長期實踐發(fā)現(xiàn),部分患者雖手術(shù)順利,但仍受圍術(shù)期腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)、顱內(nèi)感染等并發(fā)癥影響而導(dǎo)致殘疾,甚至死亡[2]。CVS被認(rèn)為是威脅接受IA顯微外科夾閉術(shù)治療病患預(yù)后的挑戰(zhàn)之一。近些年,針對其發(fā)生的影響因素已進(jìn)行多項臨床研究,但仍未完全明確其發(fā)病機(jī)制和影響因素[3];有學(xué)者在研究中證實免疫炎癥反應(yīng)在CVS的發(fā)生發(fā)展中作用顯著[4]?？扇苄匝芗?xì)胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule - 1,sVCAM-1)、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)是參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子,通過相互作用可介導(dǎo)白細(xì)胞粘附和遷移,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展[5]。另外CVS發(fā)生的重要原因還包括氧自由基損傷,相應(yīng)的病理機(jī)制為誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)[6]。作為上述反應(yīng)的最終產(chǎn)物,丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平與脂質(zhì)過氧化程度呈現(xiàn)顯著性正相關(guān)關(guān)系。本研究探討IA顯微外科夾閉術(shù)病患術(shù)后CVS發(fā)生的相關(guān)因素,并分析上述血清因子與CVS的相關(guān)性,旨在進(jìn)一步明確影響CVS發(fā)生機(jī)制,更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年2月至2020年10月在我院接受IA顯微外科夾閉術(shù)的患者147例,納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)頭部數(shù)字剪影血管造影(DSA)等影像學(xué)手段明確為IA破裂出血;②首次發(fā)病,且在本院行IA顯微外科夾閉術(shù)治療;④格拉斯哥昏迷評分<8分;③所有納入對象均在術(shù)后第一時間通過靜脈注射尼莫地平控制CVS,至少持續(xù)1周;④患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①原有臟器存在功能障礙者;②術(shù)后動脈瘤二次破裂出血者;③術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)血腫或大面積腦缺血者;④造血功能障礙者。按照CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]將患者分為CVS組(n=45)及非CVS組(n=102)?；颊呒覍倬橥?并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法于術(shù)后次日清晨抽取所有受試對象空腹靜脈血,抗凝使用枸櫞酸鈉,4 ℃的條件下,于離心機(jī)中以3000 r/min 離心15 min,保留上清液,儲存溫度為-80 ℃。血清sVCAM-1、sICAM-1以及MDA的檢測方法,均為酶聯(lián)免疫吸附法,嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟,試劑盒均購自美國sigma公司。

1.3 觀察指標(biāo)①對比分析CVS組和非CVS組臨床資料;分析影響CVS發(fā)生的危險因素;②以健康人腦血管直徑為基準(zhǔn),借助DSA對腦血管直徑進(jìn)行測量,以該數(shù)據(jù)的減少度作為疾病嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)[8],將CVS組患者分為輕度組(11%～35%)、中度組(36%～70%)和重度組(71%～100%)。分析對比輕、中、重度CVS患者血清指標(biāo),包括sVCAM-1、sICAM-1以及MDA。③分析以上血清指標(biāo)和MDA與CVS疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析所有數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,比較采用χ2檢驗;計量資料符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較行t檢驗,多組間比較行單因素-方差分析;采用多因素Logistic回歸分析CVS發(fā)生的危險因素;血清指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系分析采用Spearman相關(guān)性分析。檢測水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較CVS組病患動脈瘤直徑、Hunt-Hess分級為Ⅲ～Ⅳ級例數(shù)、血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平均顯著高于非CVS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 CVS發(fā)生的Logistic危險因素分析以是否發(fā)生CVS為因變量,以Hunt-Hess分級(Ⅰ～Ⅱ級為1,Ⅲ～Ⅳ級為2)、動脈瘤直徑、sVCAM-1、sICAM-1和MDA為自變量,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,較大的動脈瘤直徑、Hunt-Hess分級Ⅲ～Ⅳ級以及血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA的高水平表達(dá)是CVS發(fā)生的風(fēng)險因素(P<0.05)。見表2。

表2 CVS發(fā)生的Logistic危險因素分析

2.3 不同嚴(yán)重程度CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平比較重度組CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平均顯著高于輕、中度組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度CVS患者血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平比較

2.4 血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA與CVS疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA水平與CVS疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.613、0.649、0.568,均P<0.001)。

3 討論

目前治療IA最有效的手段為顯微外科夾閉術(shù),但仍有部分患者圍術(shù)期發(fā)生CVS等并發(fā)癥,CVS是顱內(nèi)血管平滑肌收縮導(dǎo)致相應(yīng)供血部位發(fā)生的短暫性缺血,并可能引起不可逆性的神經(jīng)損傷,加大致死及致殘的風(fēng)險[9]。國內(nèi)外對于IA顯微外科夾閉術(shù)后CVS發(fā)生和預(yù)后影響因素進(jìn)行了多項研究,并認(rèn)為是遺傳因素、IA位置和大小、動脈粥樣硬化等多種因素共同作用的結(jié)果[10,11]。

粘附分子組成包括對免疫和炎癥反應(yīng)相互作用、影響的大分子,ICAM-1和VCAM-1是粘附分子免疫球蛋白家族的重要成員,前者主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞,后者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)中表達(dá)最為廣泛。當(dāng)組織受損、缺損或發(fā)生炎癥反應(yīng)時,刺激sVCAM-1、sICAM-1呈高水平表達(dá),并引發(fā)多種生理、病理效應(yīng)。王杰華等[12]通過動物實驗證實sVCAM-1、sICAM-1與腦損傷密切相關(guān)。裴裴等[13]也發(fā)現(xiàn)腦損傷患者血清sVCAM-1、sICAM-1水平均顯著高于健康人。在生成與清除方面,健康者體內(nèi)的氧自由基保持著動態(tài)平衡,而腦缺血的發(fā)生會導(dǎo)致氧自由基的大量生成,促使機(jī)體氧自由基防御機(jī)制活性降低,導(dǎo)致自由基損傷。MDA是氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物,其主要傷害是導(dǎo)致膜脂過氧化,損傷生物膜結(jié)構(gòu),促使細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能均受到損傷。李文輝等[14]研究發(fā)現(xiàn)活性氧類介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷對腦損傷預(yù)后具有重要作用。本研究確定CVS發(fā)生的風(fēng)險因素包含高動脈瘤直徑、Hunt-Hess分級Ⅲ～Ⅳ級。同時血清sVCAM-1、sICAM-1和MDA的高表達(dá)亦能增加CVS發(fā)生風(fēng)險,這也是本研究的創(chuàng)新之處。分析其原因,CVS發(fā)生后,早期繼發(fā)于腦動脈壁的白細(xì)胞,向血管內(nèi)皮發(fā)生粘附、遷移,這也是是炎性反應(yīng)早期階段的關(guān)鍵一步,而粘附分子因內(nèi)皮細(xì)胞的活化,表達(dá)在內(nèi)皮損傷血栓形成部位,促進(jìn)血液中ICAM-1和VCAM-1水平升高,成為sVCAM-1、sICAM-1,并在血液中被檢測到;同時CVS的發(fā)生導(dǎo)致供血區(qū)域腦組織缺血缺氧,腦組織能量代謝發(fā)生障礙,使體內(nèi)ATP降解,產(chǎn)生大量的自由基;同時缺血伴隨的炎癥反應(yīng)刺激下,自由基發(fā)生損傷,誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞,生成大量的過氧化產(chǎn)物MDA[15,16]。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)以上血清指標(biāo)與CVS疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),隨CVS嚴(yán)重程度的增加而升高。氧自由基的大量生成會損傷血管內(nèi)皮,通過氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)sVCAM-1、sICAM-1水平的升高,促進(jìn)白細(xì)胞大量聚集于內(nèi)皮細(xì)胞,并激活白細(xì)胞,促使炎癥反應(yīng)的加重;同時氧自由基的大量生成還會引起細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)破壞,致使血腦屏障受損,神經(jīng)壞死和凋亡,加重CVS程度。

綜上,本研究中的三個血清指標(biāo)是IA顯微外科夾閉術(shù)后CVS獨立危險因素,且與其形成密切相關(guān),可成為評估CVS嚴(yán)重程度的指標(biāo),臨床有望通過監(jiān)測上述血清指標(biāo)濃度來評估CVS的發(fā)生以及進(jìn)展程度。