段惠娟,李 希,黨 傲,賴雪梅,張家春

(成都市第六人民醫(yī)院東虹呼吸腫瘤科,四川 成都 610041)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)作為肺癌的重要組成類型,其發(fā)病率及致死率也呈逐年上升趨勢[1]。NSCLC患者在疾病初期并無特異性癥狀與體征,不易引起患者重視,70%～80%的患者會因此而發(fā)展至進展期,且該類患者治療難度加大,盡管多年來手術(shù)、放化療治療以及免疫治療不斷發(fā)展改進,但患者的存活率仍沒有明顯上升。因此尋找能有效預測NSCLC患者相關(guān)治療療效和預后情況的血清標志物尤為重要。有研究已證實,惡性腫瘤患者的免疫癥狀、炎癥反應(yīng)等均是其預后的重要影響因素[2]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)可全面反映患者免疫狀態(tài)及其與機體內(nèi)炎癥因子的平衡狀態(tài),可有效預測膀胱癌、乳腺癌及胰腺癌等惡性腫瘤患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移以及預后質(zhì)量[3]。另外中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、血紅蛋白(Hb)也與惡性腫瘤患者的病情進展和預后具有密切聯(lián)系。NLR是公認炎癥相關(guān)指標之一,主要反映機體應(yīng)對腫瘤的炎癥應(yīng)激反應(yīng)[4]。Hb是機體主要的攜氧分子,而目前很多抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥性致療效不佳,其主要原因是與腫瘤組織Hb減少密切相關(guān),因此動態(tài)檢測Hb可一定程度上反映抗腫瘤治療療效[5]。本研究將接受程序性死亡蛋白-1(PD-1)單抗治療的進展期NSCLC患者作為研究對象,分析SII、NLR及Hb指標水平對該類患者治療療效和預后的預測價值,旨在為臨床NSCLC免疫治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年9月至2022年11月在我院進行免疫治療的120例Ⅲb期和Ⅳ期NSCLC患者,納入標準:①處于Ⅲb期和Ⅳ期;②入組前未接受相關(guān)抗腫瘤治療,入組后均接受PD-1抑制劑單抗治療,且持續(xù)2個周期及以上;③預計生存期≥3個月,配合隨訪;④患者臨床資料完整,均知情同意。排除標準:①存在其他惡性腫瘤、免疫性疾病、血液性疾病以及其他嚴重炎性感染性疾病等;②入組前近3個月內(nèi)有服用影響中性粒細胞、淋巴細胞等外周血細胞水平的藥物,或研究過程中私自使用其他抗腫瘤藥物,影響影響研究結(jié)果評估;③有免疫抑制劑治療史者;④隨訪期間失去聯(lián)系或因各種原因中途退出者。120患者年齡(65.45±5.67)歲,男77例(64.17%),女43例(35.83%);Ⅲb期72例(60.00%),Ⅳ期48例(40.00%);病理分類:腺癌66例(55.00%),鱗癌54例(45.00%);有吸煙史82例(68.33%),無吸煙史38例(31.67%);ECOG體質(zhì)狀態(tài)評分0～1分60例(50.00%),轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目>3個36例(30.00%);EGFR突變34例(28.33%)、VEGF突變53例(44.17%)、ALK突變15例(12.50%)、RAS突變18例(15.00%)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 資料收集收集患者的性別、年齡、不良生活史、腫瘤情況、治療情況以及東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體質(zhì)狀態(tài)評分等。在患者第一次接受PD-1單抗治療前和治療6周后抽取外周靜脈血進行檢測,檢測指標主要包括中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數(shù)以及Hb含量等,并計算出SII指數(shù)和NLR值。計算公式參考文獻[6]。

1.3 隨訪及療效評估主要采用電話或門診復查對患者進行隨訪觀察,由第一次免疫治療開始,出現(xiàn)死亡事件為結(jié)束,最長隨訪時間截止至2023年12月,其中療效結(jié)果于患者治療6周后評估,死亡事件統(tǒng)計截止于2023年1月,療效標準參考實體瘤療效評估標準1.1版[7],并根據(jù)療效情況和隨訪情況統(tǒng)計患者的疾病無進展時間(progression-free survival,PFS)和總生存時間(over-all survival,OS)。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,比較采用χ2檢驗;計量資料用均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗;使用 Kaplan -Meier法繪制生存曲線,Log/rank檢驗比較;采用受試者工作特征(ROC)曲線分析SII指數(shù)、NLR及Hb指標對NSCLC患者預后情況的預測效能;采用COX比例風險模型分析影響NSCLC患者預后的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者隨訪情況及Kaplan-Meier生存曲線120例患者療效情況:疾病進展43例(35.83%),疾病穩(wěn)定46例(38.33%),部分緩解31例(25.83%),無完全緩解患者;生存情況:PFS為(6.60±1.03)個月,OS為(17.36±4.38)個月;其中共發(fā)生64例(53.33%)死亡事件,其他具體情況見PFS曲線(圖1)和OS曲線(圖2)。

圖1 120例NSCLC患者的PFS曲線(Kaplan-Meier)

圖2 120例NSCLC患者的OS曲線(Kaplan-Meier)

2.2 死亡組和生存組免疫治療6周后SII、NLR及Hb水平比較本研究最終有64例(53.33%)患者發(fā)生死亡事件,納入死亡組,其余56例(46.67%)患者納入生存組,死亡組SII指數(shù)、NLR顯著高于生存組,Hb顯著低于生存組(P<0.05)。見表1。

表1 死亡組和生存組免疫治療6周后SII、NLR及Hb水平比較

2.3 COX風險回歸模型的預后影響因素分析免疫治療6周后的高SI指數(shù)(SII>945.81)、高NLR值(NLR>3.72)以及低Hb水平(Hb<115.00 g)是NSCLC患者PFS的獨立危險因素(P<0.05);ECOG體質(zhì)狀態(tài)評分<1、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)>3個以及免疫治療6周后的高SII指數(shù)(SII>945.81)、高NLR值(NLR>3.72)以及低Hb水平(Hb<115.00 g)是NSCLC患者OS的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 COX風險回歸模型的預后影響因素分析

2.4 SII、NLR及Hb的臨界值及其對NSCLC患者預后的預測價值在患者接受免疫治療6周后,將死亡組和生存組的資料對比建立ROC曲線,結(jié)果顯示:SII、NLR及Hb的臨界值分別為945.81、3.72、110.00 g,三種指標對NSCLC患者預后預測的敏感度和特異度均處于較高水平,曲線面積(AUC)分別為0.742、0.784、0.738。見表3和圖3。

表3 SII指數(shù)、NLR、Hb對NSCLC患者預后的預測效能

圖3 SII指數(shù)、NLR及Hb預測NSCLC患者預后的ROC曲線

3 討論

近幾年,免疫治療開始廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤患者中,尋找能反映免疫治療效果及其患者預后情況的有效指標開始成為研究熱點,方便指導進行具體化、個性化的治療方案,有利于達到理想的預后質(zhì)量[8,9]。國外有一項關(guān)于晚期尿路上皮癌的研究顯示,在應(yīng)用免疫抑制劑治療過程中,低水平Hb患者(Hb<100 g)的中位PFS和中位OS均明顯低于高水平Hb患者(Hb≥100 g)的中位PFS和中位OS,且中位PFS和中位OS甚至相差半年左右[10],該研究說明Hb水平與晚期尿路上皮癌的治療療效和預后具有密切聯(lián)系。在本研究結(jié)果中,進展期NSCLC患者均是采用的一線PD-1單抗治療,在治療6周后的外周血檢查中,死亡組患者的Hb水平明顯低于生存組,因此反向推測進展期NSCLC患者在免疫治療過程中,Hb含量越低,患者治療療效可能越差或患者病情越嚴重,提示不好的臨床結(jié)局。ROC曲線分析顯示,Hb預后不良的臨界值為115.00 g以及其水平值對進展期NSCLC患者的免疫治療療效及預后情況具有較好的預測效能,預測敏感度和特異度分別為75.68%、82.30%,均處于較高水平,證實了上述觀點。COX多因素分析結(jié)果顯示Hb<115.00 g為進展期NSCLC患者的獨立危險因素,進一步證實了Hb水平與進展期NSCLC患者免疫治療有著密切聯(lián)系,可作為預測進展期NSCLC患者免疫治療療效和預后質(zhì)量的有效指標。且有研究表示,應(yīng)用免疫治療后的Hb水平更能體現(xiàn)機體對其藥物的反應(yīng)和耐藥性情況,比免疫治療前的Hb水平更能反映進展期NSCLC患者治療療效和預后[11,12]。

中性粒細胞是一類常見的血常規(guī)指標,在惡性腫瘤患者中,中性粒細胞升高可加劇機體炎癥反應(yīng)及干擾免疫功能,不利于惡性腫瘤的控制與治療[13]。目前已有眾多研究指出,中性粒細胞水平異常與肝癌、腎癌、肺癌等代表性系統(tǒng)實體癌的不良預后有關(guān)[14～17]。Keeley等關(guān)于小細胞肺癌化療患者的一項研究顯示[18],與NLR≥4患者比較,NLR<4患者的PFS明顯延長,提出NLR能反映小細胞肺癌化療患者早期治療的應(yīng)答標志物。本研究結(jié)果顯示,進展期NSCLC患者預后不良的NLR臨界值為3.72,且COX多因素分析表示NLR>3.72是影響患者預后不良的獨立危險因素,且NLR對進展期NSCLC患者免疫治療療效和預后的預測效能較高,說明NLR也能作為NSCLC免疫治療的有效應(yīng)答指標,與Keeley等研究結(jié)果相似。且本研究死亡組患者的NLR值明顯高于生存組,進一步說明了較高水平的NLR與患者的不良預后有關(guān)。

SII的計算公式與NLR相比增加了血小板計數(shù),因此更能體現(xiàn)惡性腫瘤患者的免疫-炎癥狀態(tài),也為一項重要的反映惡性腫瘤病情及預后的生物標志物[19]。一項對2441例實體瘤的Meta分析顯示[20],SII上升是患者PFS和OS的重要影響因素,被證明在肝癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等實體瘤中具有強有力的預后評估價值。本研究結(jié)果也顯示,死亡組患者的SII顯著高于生存組,說明SII值越大,患者預后不良的可能性越大。ROC曲線結(jié)果顯示SII預測進展期NSCLC患者預后不良的臨界值為945.81,與相關(guān)研究相似,且免疫治療6周后的SII對患者的治療療效和預后具有一定的預測價值。COX多因素分析結(jié)果證實SII大于945.81是患者預后不良的獨立危險因素,說明SII能作為NSCLC免疫治療的有效應(yīng)答指標。

綜上,本研究分析了患者一般狀態(tài)和炎癥相關(guān)外周血指標對進展期NSCLC患者PD-1單抗免疫治療療效和預后的預測作用,證明了SII、NLR及Hb對該類患者的治療療效和預后的良好的預測價值,對臨床上進展期NSCLC患者免疫治療具有重要指導意義。本研究納入樣本量較少,且迫于條件限制未探討PD-L1指標、人細胞因子以及其他炎性指標與研究結(jié)果的一致性,還需后續(xù)大樣本量、更精準的前瞻性對照研究進行進一步驗證。