曹綠洲,賈貴清,黃 灝,蔣曉梅,趙高平

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 瀘州 646000 2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科,四川 成都 610072)

胃癌是全球發(fā)病率排名第五的惡性腫瘤[1]。胃癌具有預(yù)后差,復(fù)發(fā)率高,死亡率高的特點(diǎn)。在所有惡性腫瘤中,死亡率僅次于肺癌和結(jié)直腸癌,高居第三位[2]。中國(guó)新增胃癌病例中80%以上為進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)[3]。腹膜復(fù)發(fā)是胃癌所有復(fù)發(fā)模式中最常見的一種,占比超過一半,也是胃癌患者最主要的死亡原因[4]。易于發(fā)生腹膜復(fù)發(fā)的主要原因?yàn)楫?dāng)腫瘤侵及漿膜時(shí),癌細(xì)胞可以從原發(fā)灶脫離,形成游離癌細(xì)胞(free cancer cells, FCC)。預(yù)防性腹腔熱灌注化療(prophylatic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, P-HIPEC)對(duì)腫瘤具有熱療[5]、化療[6]、協(xié)同作用[7,8]、機(jī)械沖洗[9,10]等四重作用機(jī)制,可有效殺滅腹腔FCC和微小種植轉(zhuǎn)移灶。因此,一些學(xué)者認(rèn)為P-HIPEC可有效預(yù)防胃癌腹膜復(fù)發(fā),進(jìn)而提高胃癌患者生存期。Hirose[11]、Fujimoto[12]及張桂英等[13]的研究表明,在胃癌根治術(shù)后行P-HIPEC可降低胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高生存期。不過,當(dāng)前學(xué)界對(duì)P-HIPEC治療進(jìn)展期胃癌的療效尚存在爭(zhēng)議,跟以上研究結(jié)果相反,另一部分研究的結(jié)果顯示,P-HIPEC不能有效預(yù)防進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)、提高遠(yuǎn)期生存率[14]。本研究回顧性分析四川省人民醫(yī)院2018～2019年胃癌患者數(shù)據(jù),旨在探討P-HIPEC治療局部進(jìn)展期胃癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集四川省人民醫(yī)院2018～2019年胃癌患者的臨床病理資料,納入標(biāo)準(zhǔn):①病理分期為T3-4NxM0的胃癌患者;②術(shù)前未行新輔助治療;③年齡<80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病或器官衰竭;②病理分期為T1～2;③術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔有明顯的種植轉(zhuǎn)移灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,即分期為M1的患者;④合并有全身其他部位的腫瘤;⑤胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)或殘胃癌;⑥單純行腹腔熱灌注化療,未接受胃癌D2根治術(shù)或系統(tǒng)靜脈化療;⑦臨床隨訪資料不全的患者。最終符合條件的96例患者納入研究。根據(jù)胃癌根治術(shù)后是否行P-HIPEC,分成HIPEC組(n=44)和對(duì)照組(n=52)。兩組患者在男女比例、年齡、病理類型、病理分期、腫瘤直徑、手術(shù)方式、腫瘤部位、高血壓、糖尿病、冠心病等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法兩組患者均由固定手術(shù)組醫(yī)師行標(biāo)準(zhǔn)胃癌D2根治術(shù)。對(duì)照組:術(shù)后不行P-HIPEC。HIPEC組:手術(shù)結(jié)束前行開腹或腹腔鏡輔助置管,熱灌注管放置于肝腎隱窩、脾窩及盆腔兩側(cè)。根據(jù)患者術(shù)后恢復(fù)情況,在術(shù)后48小時(shí)之內(nèi)擇期行腹腔熱灌注化療,一般連續(xù)做3次,若患者不能耐受則減少次數(shù)。使用的是廣州保瑞B(yǎng)R-TRG-I型體腔熱灌注系統(tǒng),灌注溫度(43±0.1) ℃,灌注流量400 ml/分鐘,灌注時(shí)間為1小時(shí),灌注過程中常規(guī)行心電監(jiān)護(hù)。常用的腹腔熱灌注化療藥物方案包括:①洛鉑50 mg/m2+3000 ml滅菌注射用水;②紫杉醇75 mg/m2+3000 ml滅菌注射用水;③氟尿嘧啶1 g+3000 ml滅菌注射用水。兩組患者均在術(shù)后四周開始靜脈化療,SOX方案(奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注,替吉奧 50～60 mg d1～14),共計(jì)6～8個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)①基線資料:年齡、性別、高血壓、糖尿病、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平(包括CEA、CA199、CA125)、手術(shù)方式、術(shù)后病理資料(包含病理診斷、腫瘤位置、腫瘤大小、pT分期、pN分期、pM分期、組織分化程度);②術(shù)后并發(fā)癥:并發(fā)癥觀察時(shí)限為術(shù)后30天內(nèi)。吻合口瘺的診斷根據(jù)患者體溫、血象指標(biāo)、引流液及腹部CT、胃鏡檢查結(jié)果來判定。腸梗阻主要根據(jù)患者是否有腹痛、腹脹、惡心嘔吐、停止排氣排便等癥狀及腹部平片結(jié)果診斷。切口感染依據(jù)切口愈合情況、是否滲液流膿判定。肺部感染依靠患者臨床癥狀、血象、肺部聽診是否有啰音以及肺部CT 表現(xiàn)判定。③遠(yuǎn)期生存:治療完成后對(duì)患者進(jìn)行電話及門診隨訪,隨訪內(nèi)容包括患者生存情況,胸片、腹部彩超、腫瘤標(biāo)志物、胃鏡、腹部CT、PET-CT等輔助檢查。通過隨訪結(jié)果判斷患者復(fù)發(fā)及生存情況。生存結(jié)果主要觀察總生存期,總生存期定義為從接受手術(shù)至死亡或隨訪截止的時(shí)間。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)形式有血源性復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)以及腹腔復(fù)發(fā)三種。將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肝、肺、骨、腦等器官定義為血源性復(fù)發(fā);將吻合口、局部淋巴結(jié)、鄰近器官?gòu)?fù)發(fā)定義為局部區(qū)域復(fù)發(fā);將腹膜、腹腔內(nèi)其他臟器如結(jié)直腸、卵巢復(fù)發(fā)定義為腹腔復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用R4.1.2和SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann—WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示,比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。用Kaplan-Meier方法和log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。使用單因素和多因素COX回歸分析篩選出影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一年生存率比較HIPEC組有7例患者在手術(shù)后一年內(nèi)死亡,對(duì)照組有11例患者在手術(shù)后一年內(nèi)死亡。兩組患者術(shù)后一年總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(84.1% vs 84.6%,P=0.958)。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后1年OS生存曲線圖

2.2 兩組三年生存率比較HIPEC組有18例患者在手術(shù)后三年內(nèi)死亡,對(duì)照組有25例患者在手術(shù)后三年內(nèi)死亡。HIEPC組術(shù)后三年生存率為59.1%。對(duì)照組術(shù)后三年生存率為51.9%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.800)。Kaplan-Meier生存曲線如圖2所示。

圖2 兩組患者術(shù)后3年OS生存曲線圖

2.3 影響胃癌總生存的危險(xiǎn)因素分析單因素COX回歸分析結(jié)果顯示,年齡大于60歲、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物高、手術(shù)方式為全胃切除、腫瘤直徑是胃癌患者術(shù)后總生存期的危險(xiǎn)因素,見表2。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示,行全胃切除的患者胃癌術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)高于行遠(yuǎn)端胃切除的患者。手術(shù)方式是胃癌患者術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 胃癌術(shù)后總生存期的單因素COX回歸分析

表3 胃癌術(shù)后總生存期的多因素COX回歸分析

2.4 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較兩組術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)率比較 [n(%)]

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較兩組術(shù)后吻合口瘺、切口感染、腸梗阻、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

在胃癌的治療中,腹腔熱灌注化療通常與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合,用于治療胃癌種植轉(zhuǎn)移引起的腹膜癌。針對(duì)沒有明顯種植轉(zhuǎn)移灶的局部進(jìn)展期胃癌患者,在接受胃癌D2根治術(shù)后,再行P-HIPEC的療效及安全性尚存在爭(zhēng)議。本研究進(jìn)一步討論預(yù)防性腹腔熱灌注化療治療局部進(jìn)展期胃癌的療效及安全性。

目前關(guān)于HIPEC安全性的研究大多是研究腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC的安全性,尚缺乏關(guān)于D2根治術(shù)聯(lián)合P-HIPEC的安全性研究。早期報(bào)道的HIPEC術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[15],但在近期發(fā)表的研究中,HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率已降至較低水平[16]。臺(tái)灣學(xué)者Hsieh等[17]的研究結(jié)果顯示,該中心在2012年之后的HIPEC并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于2012年之前(P<0.01)。本研究結(jié)果顯示,P-HIPEC組與對(duì)照組比較,并發(fā)癥無明顯差異。能夠證明P-HIPEC已經(jīng)是一項(xiàng)安全、可行的治療手段。綜上,早期由于技術(shù)不成熟,儀器設(shè)備落后,HIPEC并發(fā)癥發(fā)生率較高,但隨著經(jīng)驗(yàn)的積累,技術(shù)的不斷進(jìn)步,對(duì)HIPEC最佳溫度的探索以及設(shè)備材料的進(jìn)步,HIPEC相關(guān)并發(fā)癥已降至較低的水平,在臨床應(yīng)用有較好的安全性。

接下來討論P(yáng)-HIPEC的有效性。有研究結(jié)果顯示,胃癌根治術(shù)后輔助P-HIPEC并不能有效預(yù)防胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、提高遠(yuǎn)期生存[14],這與本研究的生存分析結(jié)果相符。本研究結(jié)果表明,接受P-HIPEC的患者術(shù)后的三年存活率高于未接受P-HIPEC的患者,但兩組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不過,本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,有待后續(xù)延長(zhǎng)觀察時(shí)間,增加樣本量進(jìn)一步分析,得出更具說服力的結(jié)果。

還有一些研究結(jié)果顯示P-HIPEC能夠有效預(yù)防進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)、提高遠(yuǎn)期生存率[11,12,18]。不過,以上研究同樣均為單中心研究,具有樣本少、納入標(biāo)準(zhǔn)不一,隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)等問題。不同的研究中,灌注時(shí)間、次數(shù)、溫度、化療用藥的種類和劑量均有差異。并且,大多數(shù)研究并沒有說明兩組患者術(shù)后是否行靜脈化療,導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)。綜上,當(dāng)前學(xué)界對(duì)預(yù)防性腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期胃癌的療效尚存在爭(zhēng)議,關(guān)于P-HIPEC治療進(jìn)展期胃癌的有效性尚需要多中心、大樣本、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果來進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。目前中國(guó)的多個(gè)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),如NCT02356276、NCT02396498,正在積極入組,以研究D2根治術(shù)聯(lián)合P-HIPEC治療局部進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性。歐美的科學(xué)家也已意識(shí)到P-HIPEC治療對(duì)AGC患者的意義,同樣正在積極開展多中心RCT,如NCT01882933、NCT01683864。期待未來這些高級(jí)別臨床研究證據(jù)能夠?yàn)锳GC的規(guī)范化治療提供指導(dǎo)。