高新躍,王金伙,郭建榮

(1.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院麻醉科,上海 200125;2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院麻醉科,上海 200125)

術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)是圍術(shù)期神經(jīng)功能障礙的一種,表現(xiàn)為急性發(fā)作的認(rèn)知功能減退、注意力不集中、思維混亂和意識(shí)水平改變[1,2]。大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng),有利于改善術(shù)后認(rèn)知功能減退,降低POD發(fā)生[3,4]。多項(xiàng)研究證明,血紅素加氧酶-1(HO-1)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng),發(fā)揮內(nèi)源性保護(hù)作用[5]。帕瑞昔布鈉是特異性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑,具有抑制炎癥反應(yīng)和鎮(zhèn)痛效果。多項(xiàng)臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明帕瑞昔布鈉明顯改善認(rèn)知功能損傷和中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)[6]。我們預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉促進(jìn)HO-1表達(dá),是否與降低POD有關(guān)。在系統(tǒng)回顧中,行擇期骨科手術(shù)的老年患者POD發(fā)生率為4.5%～41.2%(累計(jì)8.2%),脊柱手術(shù)POD發(fā)生率5.7%～40.4%(累計(jì)13.0%)、髖部骨折手術(shù)POD發(fā)生率為6.5%～55.9%(累計(jì)16.9%)[7]。因此,本研究選擇POD發(fā)生率相對(duì)較高的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者為研究對(duì)象,設(shè)想帕瑞昔布鈉降低POD的機(jī)制與HO-1有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1～12月在我院行擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲;②ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí);③BMI19～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有神經(jīng)系統(tǒng)或精神病史或長(zhǎng)期酗酒史者;②根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,術(shù)前簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表評(píng)分(MMSE)<23分者[8];③磺胺類藥物或其他NSAIDs過敏史或其他副作用者;④無法完成術(shù)前認(rèn)知功能測(cè)試的患者;⑤無其他不良嗜好和藥物濫用史。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為帕瑞昔布鈉組(P組)和對(duì)照組(C組)各40例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、補(bǔ)液量、尿量、合并疾病以及術(shù)前MMSE量表評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法本研究由同一組骨科醫(yī)生實(shí)施髖關(guān)節(jié)置換術(shù),所有患者均實(shí)施回收式自體輸血技術(shù)。所有患者入室后均行有創(chuàng)動(dòng)靜脈穿刺置管術(shù),用于血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)和輸液。麻醉誘導(dǎo)采用靜注咪唑唑侖0.1 mg/kg,靜注丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg。麻醉維持術(shù)中丙泊酚3～6 mg/kg·h、瑞芬太尼0.1～0.2μg·/kg·min和順式苯磺酸阿曲庫(kù)銨2～3 μg/kg·min靜脈泵注,維持BIS值在45～60之間。麻醉前30 min和手術(shù)結(jié)束,P組分別經(jīng)外周靜脈注射帕瑞昔布鈉(商品名:特耐,生產(chǎn)廠家:輝瑞制藥有限公司,批號(hào):EC0910),C組則注射2 ml生理鹽水。本研究由同一組骨科醫(yī)生實(shí)施髖關(guān)節(jié)置換術(shù),所有患者均實(shí)施回收式自體輸血技術(shù)。術(shù)后使用統(tǒng)一配方的鎮(zhèn)痛泵,即舒芬太尼100 μg+地佐辛20 mg+帕洛諾司瓊0.25 mg+生理鹽水共計(jì)100 ml,2 ml/h,單次追加0.5 ml,間隔20 min。

1.3 觀察指標(biāo)①液體出入量等一般數(shù)據(jù);②譫妄評(píng)估:分別于術(shù)前1 d(T1)、術(shù)后1 d(T2)、術(shù)后3 d(T3)、術(shù)后5 d(T4)等時(shí)間點(diǎn)由同一名受過培訓(xùn)的麻醉醫(yī)生對(duì)患者采用意識(shí)模糊評(píng)估法中文修訂版量表(CAM-CR)評(píng)估,分別于T1、T2、T3、T4進(jìn)行CAM-CR評(píng)分,超過22分認(rèn)為發(fā)生POD[8]。③分子生物學(xué)指標(biāo):分別于T1、T2和T3采集中心靜脈血3 ml,ELISA法檢測(cè)炎癥因子(IL-6、HO-1)、神經(jīng)損傷相關(guān)蛋白腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較用t檢驗(yàn)或方差分析;計(jì)數(shù)資料以百分比表示,比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組POD發(fā)生情況比較與C組比較,P組POD發(fā)生率明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021,P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者POD發(fā)生率比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥因子比較與T1比較,兩組T2、T3的IL-6、HO-1明顯升高;與C組T2、T3比較,P組IL-6明顯降低;與C組T2比較,P組HO-1明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥因子比較

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)損傷相關(guān)因子比較與T1比較,兩組T2、T3的S-100β、NSE明顯升高,而BDNF明顯降低(P<0.05)。與C組T2、T3比較,P組S-100β、NSE明顯降低,而BDNF明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)損傷相關(guān)因子含量比較 (ng/ml)

3 討論

POD是老年手術(shù)患者常見的威脅生命安全的并發(fā)癥之一,常常在術(shù)后3天內(nèi)發(fā)生,最近研究統(tǒng)計(jì)髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者POD發(fā)生率較高,帶來較高的死亡率和并發(fā)癥,增加患者住院天數(shù)和醫(yī)療支出[8～10]。已有研究證實(shí)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)POD發(fā)生,疼痛也是POD的誘發(fā)因素[11]。帕瑞昔布鈉擁有很好的抗炎鎮(zhèn)痛抗氧化的作用,但是對(duì)POD的防治作用是否良好,具體機(jī)制如何,臨床上少有報(bào)道,本研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POD發(fā)生,具有一定的研究新意。

研究表明,神經(jīng)元損害和中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)是POD重要的發(fā)病機(jī)制之一[12]。麻醉手術(shù)創(chuàng)傷后,炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α大量釋放,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),激活中樞小膠質(zhì)細(xì)胞,致使中樞神經(jīng)發(fā)生炎癥瀑布反應(yīng)[13]。IL-6廣泛參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等細(xì)胞生理活動(dòng),是參與炎癥反應(yīng)的最重要細(xì)胞因子之一[14]。本研究采用IL-6代表炎癥反應(yīng)程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組IL-6在術(shù)后明顯增加并持續(xù)到術(shù)后3 d,但呈下降趨勢(shì);說明帕瑞昔布鈉明顯抑制IL-6的表達(dá),有利于降低炎癥因子釋放。

研究認(rèn)為調(diào)節(jié)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞活化降低內(nèi)源性炎癥因子表達(dá)水平,對(duì)于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有著重要意義,有利于抑制POD發(fā)生[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),作為內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)的HO-1,通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng),對(duì)降低認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有重要作用[16]。

本研究發(fā)現(xiàn),P組HO-1在術(shù)后1 d表達(dá)明顯增高,同時(shí)IL-6明顯降低。結(jié)果說明帕瑞西布鈉應(yīng)用后,促炎因子釋放減少,抗炎因子釋放增加,有利于降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

S-100β是是目前比較公認(rèn)的急性腦損傷指標(biāo),在腦血管意外、腦外傷等情況下升高。許多研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)血清中S-100β升高的患者,POD發(fā)生率顯著升高,并證明術(shù)后1 d的S-100β濃度是預(yù)測(cè)POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示在術(shù)后早期檢測(cè)S-100β可能有助于早期識(shí)別POD的高?；颊遊19]。NSE主要在神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá),是反映神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志,其活性的改變同神經(jīng)損傷所致的許多神經(jīng)性疾病關(guān)系密切,在血漿中的濃度高低可以提示腦損害的嚴(yán)重程度[19]。BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),其中在海馬和皮質(zhì)內(nèi)表達(dá)最高,主要影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)傳導(dǎo),在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知上起著關(guān)鍵的作用。對(duì)維持海馬體神經(jīng)可塑性和大腦記憶方面有重要作用[20]。若患者BDNF水平降低,可能會(huì)增加POD的發(fā)生率。因此,S-100β、NSE和BDNF常用于評(píng)價(jià)POD相關(guān)性較強(qiáng)的標(biāo)志物,本研究發(fā)現(xiàn)所有患者術(shù)后3 d內(nèi)的S-100β和NSE一直處于增加狀態(tài),可能成為POD發(fā)生的高危因素。與C組比較,P組的S-100β、NSE明顯降低而BDNF明顯增加,說明帕瑞昔布鈉可以降低誘導(dǎo)POD發(fā)生的高危因素、增加保護(hù)因素。

綜上所述,帕瑞昔布鈉降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POD發(fā)生率,與抑制炎癥因子、促進(jìn)抗炎因子釋放有關(guān),同時(shí)降低S-100β和NSE、促進(jìn)BDNF表達(dá),因此具有保護(hù)作用。但本研究通過檢測(cè)外周炎癥因子代替中樞炎癥因子變化,不足以說明HO-1降低POD的機(jī)制與抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān),需進(jìn)一步深入研究。