很多人都知道，備孕、孕期要補(bǔ)充葉酸，但作為一種水溶性維生素，葉酸的作用不止于此。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，葉酸和心腦血管疾病也有極大的關(guān)系。這是怎么回事呢？請(qǐng)看本期專家評(píng)藥——

早在1931年，印度孟買產(chǎn)科醫(yī)院的醫(yī)生Lucy Wills博士發(fā)現(xiàn)，酵母或肝臟抽提物可以改善妊娠婦女的巨幼紅細(xì)胞性貧血，因此認(rèn)為這些抽提物中含有某種抗貧血因子。1935年，有人在酵母和肝臟濃縮物中發(fā)現(xiàn)了抗猴子貧血的因子，取名為維生素M。1939年，又有人在肝中發(fā)現(xiàn)了抗雞貧血的因子，稱為維生素Bc。1941年，美國(guó)學(xué)者在菠菜中發(fā)現(xiàn)了乳酸鏈球菌的一個(gè)生長(zhǎng)因子，因主要來源于植物葉，故命名為葉酸。1945年，Angier等人在合成蝶酰谷氨酸時(shí)發(fā)現(xiàn)，上述發(fā)現(xiàn)均為同一種物質(zhì)，此外，他們還完成了葉酸結(jié)構(gòu)的測(cè)定。

吃對(duì)葉酸，健康好孕

如今葉酸已是一種傳統(tǒng)而又普通的水溶性維生素，通常認(rèn)為只有貧血患者和孕婦需要補(bǔ)充葉酸，適用于治療各種原因引起的葉酸缺乏和巨幼細(xì)胞貧血，預(yù)防胎兒先天性神經(jīng)管畸形，妊娠期預(yù)防用藥。此外，服用葉酸對(duì)減輕早孕反應(yīng)、防止習(xí)慣性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等也有積極作用。

細(xì)心觀察可以發(fā)現(xiàn)，目前藥店或醫(yī)院藥房出售的葉酸片有兩種規(guī)格，一種是小含量每片0.4mg，另一種是大含量每片5mg。專供備孕服用的是0.4mg的小含量藥片。用于預(yù)防胎兒先天性神經(jīng)管畸形時(shí)，育齡婦女從計(jì)劃懷孕起至懷孕后3個(gè)月末，每次0.4mg，每日1次。用于妊娠期預(yù)防用藥時(shí)，每次0.4mg，每日1次。孕媽們千萬注意別選錯(cuò)了！有研究顯示，女性在懷孕期間大劑量服用葉酸，今后患乳腺癌的概率可能增加。盡管這一結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實(shí)，備孕、懷孕婦女仍應(yīng)遵照醫(yī)囑服用葉酸添加劑。

不少食物中都含有較多的葉酸，如綠葉蔬菜、水果、堅(jiān)果、蛋、豆類及動(dòng)物肝臟、腎臟等，建議備孕、懷孕婦女優(yōu)先通過食物來補(bǔ)充葉酸。但食物中的葉酸很不穩(wěn)定，對(duì)溫度特別敏感，高溫甚至日光的照射都可能導(dǎo)致其被破壞。因此要注意食物的烹飪方法，不要將蔬菜等長(zhǎng)時(shí)間高溫炒、煮，避免油炸食物。在蔬菜、水果短缺的冬春季，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下適量補(bǔ)充孕婦專用的葉酸制劑。

一般認(rèn)為，對(duì)于無葉酸缺乏癥的孕婦來說，每日服用葉酸的劑量不能超過1毫克。如果偶爾誤服了大含量的葉酸片，比如原本該服用1片0.4mg的，結(jié)果服用了1片5mg，國(guó)內(nèi)專家指出，也不必為此而憂心忡忡，大驚小怪。這是因?yàn)?，葉酸是水溶性維生素，略為過量，機(jī)體會(huì)將其隨尿液排出體外。

水平高低，關(guān)乎心腦血管健康

近年來新的醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，很多心血管疾病的發(fā)病與缺乏葉酸有關(guān)，特別是中老年人，加強(qiáng)對(duì)葉酸的補(bǔ)充不但可以降低大部分高血壓患者的血壓，而且還可以降低患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。那么，葉酸在心血管疾病發(fā)病與治療上有著怎樣的影響呢？

1.葉酸對(duì)血壓的影響

血清同型半胱氨酸（Hcy）異常升高（>10μmol/L）的原發(fā)性高血壓被稱為H型高血壓。血壓長(zhǎng)期異常可明顯影響患者的血管功能，導(dǎo)致冠心病等心腦血管疾病的發(fā)生，高Hcy水平也與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，因此H型高血壓患者更容易出現(xiàn)心功能損傷和合并冠心病等心血管疾病，可進(jìn)一步加重其病情而影響預(yù)后。

而高Hcy水平與體內(nèi)葉酸缺乏密切相關(guān)。近年來多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，H型老年高血壓患者在實(shí)施常規(guī)降壓治療期間，輔助應(yīng)用葉酸效果較好。葉酸作為Hcy代謝過程中最重要的輔助因子，已經(jīng)證實(shí)補(bǔ)充葉酸可降低Hcy水平。在常規(guī)降壓治療的同時(shí)，每天補(bǔ)充0.5～5mg的葉酸可降低25%的Hcy。Hcy降低，對(duì)于H型高血壓患者控制血壓、預(yù)防心腦血管疾病均有益處。已有研究證明，葉酸對(duì)H型高血壓患者心腦血管事件（CVCE）有一級(jí)預(yù)防作用。

中國(guó)屬于低葉酸攝入國(guó)家，且目前沒有任何葉酸強(qiáng)化或志愿補(bǔ)充措施，在中國(guó)開展葉酸強(qiáng)化，可能是預(yù)防高血壓的有效措施。

2.葉酸對(duì)心臟衰老的影響

心臟是人體最重要的器官，它的衰老直接關(guān)系到人類的壽命長(zhǎng)短。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老的心肌會(huì)逐漸發(fā)生重構(gòu)，包括心肌細(xì)胞凋亡與壞死，殘余心肌的反應(yīng)性肥厚，心肌間質(zhì)纖維化，從而使心臟收縮功能下降，搏出量減少，心功能儲(chǔ)備下降及心肌順應(yīng)性降低。

近年來老年醫(yī)學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葉酸對(duì)衰老相關(guān)損傷具有一定的保護(hù)作用。補(bǔ)充葉酸能有效推遲老年性神經(jīng)細(xì)胞退化和小鼠的認(rèn)知能力下降，降低端粒功能障礙和衰老相關(guān)的表型。研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充葉酸喂養(yǎng)能顯著減輕老年小鼠的心肌肥厚，防止左心室重構(gòu)，改善小鼠心臟功能，降低心臟組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，減少心臟纖維化及衰老誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)老年相關(guān)的心臟損傷起一定的保護(hù)作用；體內(nèi)外研究均表明葉酸干預(yù)能抑制衰老相關(guān)信號(hào)蛋白的表達(dá)，從而延緩心肌細(xì)胞的衰老。

雖然葉酸在保護(hù)衰老方面的重要性似乎已被證實(shí)，但葉酸介導(dǎo)的心臟衰老保護(hù)機(jī)制仍需深入研究。上述研究通過闡明葉酸對(duì)心肌衰老的保護(hù)作用及其具體機(jī)制，完善心肌衰老的藥物治療，為老年心力衰竭患者提供新的治療理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.葉酸對(duì)先天性心臟病（CHD）的影響

CHD是嬰幼兒最常見的先天性畸形，約占各種先天畸形的28%，我國(guó)每年新增CHD患者15萬～20萬。多項(xiàng)研究報(bào)道，葉酸缺乏是CHD發(fā)生的重要因素。應(yīng)用含葉酸的復(fù)合維生素補(bǔ)充劑可預(yù)防40%的CHD。？

近來葉酸被發(fā)現(xiàn)存在抑制細(xì)胞增殖和遷移的作用，提示了葉酸影響心血管系統(tǒng)疾病的新方向。但目前關(guān)于葉酸抑制血管新生這方面的研究?jī)?nèi)容較少，且已有的各項(xiàng)研究所得結(jié)論并不一致。在不同的細(xì)胞系中，葉酸對(duì)細(xì)胞增殖和遷移的影響存在差異，所涉及的細(xì)胞信號(hào)通路也不一致；而葉酸抑制血管生成的作用在未來能否應(yīng)用到臨床，治療血管性疾病或者癌癥，也有待進(jìn)一步研究。？

另外，在不同人群中葉酸的保護(hù)作用存在差異，在中國(guó)和歐洲人群中，補(bǔ)充葉酸具有CHD保護(hù)作用，但在美國(guó)人群中未見這種作用，這種差異是否會(huì)影響葉酸的臨床應(yīng)用仍需探討。

4.葉酸對(duì)冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)的影響

既往在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素只有高血壓、血脂異常、糖尿病以及吸煙、肥胖等個(gè)人因素，但是隨著臨床研究的不斷深入，臨床上有許多研究都指出葉酸水平的變化與冠心病存在密切的相關(guān)性。

有臨床研究認(rèn)為，冠心病患者的Hcy水平升高，Hcy是一個(gè)判斷冠脈病變程度的潛在指標(biāo)；冠心病患者的葉酸水平降低，葉酸是一個(gè)判斷冠脈病變程度的潛在指標(biāo)；冠心病患者的維生素B12水平降低，但維生素B12與冠脈病變程度的判斷無關(guān)。這主要是因?yàn)?，Hcy產(chǎn)生的超氧化物和過氧化物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌的持續(xù)性收縮以及缺氧，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的過程，增加冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)。而人體內(nèi)葉酸水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，充足的葉酸能維持Hcy處于正常水平。

另外，葉酸水平的高低同時(shí)還提示患者存在患有其他與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管病、腦卒中等疾病；提示臨床治療中能夠通過指導(dǎo)患病高風(fēng)險(xiǎn)人群飲食或增加攝入B族維生素及葉酸，降低血漿中Hcy水平，從而減少心腦血管病的患病危險(xiǎn)性，對(duì)于心腦血管疾病患者而言，也能通過這種方式緩解癥狀，控制病情進(jìn)展。

5.葉酸對(duì)慢性腎臟病（CKD）患者心血管疾?。–VD）的影響

大量研究表明，Hcy是腎臟損傷和CVD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要機(jī)制是其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和促動(dòng)脈粥樣硬化作用。一直以來，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演變中起著極大的作用，但就Hcy與CKD合并CVD的關(guān)系并不明確，對(duì)于Hcy是否為CKD患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素以及預(yù)測(cè)因子尚有爭(zhēng)議。在以后的研究中進(jìn)一步探討Hcy與CKD合并CVD的相關(guān)性有著重要的意義。

已經(jīng)明確的是，葉酸缺乏是輕度至中度高Hcy的最常見原因，國(guó)內(nèi)外越來越多的研究建議用葉酸和B族維生素對(duì)高Hcy進(jìn)行干預(yù)。藥物治療能使Hcy水平降低，但在大多數(shù)情況下，CKD和終末期腎臟?。‥SRD）患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率都沒有改善，考慮其作用僅在于抗炎和血管保護(hù)，但心血管死亡率卻差強(qiáng)人意，且對(duì)于晚期CKD患者，也未能延遲開始透析時(shí)間。沒有明確的研究表明，CKD患者血漿Hcy水平的下降能減少心血管事件的發(fā)生或死亡率，因此對(duì)于通過口服葉酸、維生素B6、維生素B12降低CKD患者Hcy對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展尚有爭(zhēng)議。

6.苯妥英鈉增加發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，與降低葉酸水平有關(guān)

目前癲癇主要通過長(zhǎng)期藥物治療，而苯妥英鈉等藥物長(zhǎng)期服用可能會(huì)增加患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)理與升高Hcy、降低葉酸和維生素B12水平有關(guān)。多項(xiàng)研究支持抗癲癇藥物會(huì)改變血管疾病相關(guān)影響因子（如葉酸、維生素B12、Hcy）的水平。

一項(xiàng)納入10項(xiàng)合計(jì)745例患者的Meta分析結(jié)果顯示，苯妥英鈉單藥治療的試驗(yàn)組葉酸水平明顯低于未進(jìn)行抗癲癇藥物治療的對(duì)照組，維生素B12水平組間無顯著差異，試驗(yàn)組Hcy水平明顯高于對(duì)照組。因此，在使用苯妥英鈉的過程中需要注意補(bǔ)充葉酸以防止治療帶來的負(fù)面影響。但大劑量葉酸可拮抗抗癲癇藥的作用，增加癲癇發(fā)作頻率。因此用藥期間一定要注意監(jiān)測(cè)抗癲癇藥的血藥濃度，并調(diào)整劑量。

葉酸并非多多益善

盡管諸多研究證實(shí)葉酸對(duì)心腦血管有不少益處，筆者仍要提醒：葉酸并非多多益善，仍應(yīng)當(dāng)合理、適量應(yīng)用。

葉酸的不良反應(yīng)包括：

（1）心血管：臉紅（輕微）。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：不安（中度）。

（3）皮膚：紅斑、皮疹、瘙癢。

（4）呼吸系統(tǒng)：氣管痙攣。

（5）其他：在腎功能正?；颊?，本品很少發(fā)生中毒現(xiàn)象，偶見過敏反應(yīng)。

目前已知過量補(bǔ)充葉酸的毒副作用包括：

（1）大劑量補(bǔ)充葉酸會(huì)干擾體內(nèi)微量元素的代謝，造成鋅缺乏。

（2）長(zhǎng)期攝入高劑量的葉酸，會(huì)引起厭食、惡心、腹脹等胃腸道的不適癥狀，對(duì)食欲差的老年患者影響較大。

（3）大劑量補(bǔ)充葉酸，可能掩蓋血液中維生素B12缺乏的癥狀，影響對(duì)貧血和神經(jīng)損害的及時(shí)診斷和治療。

（4）攝入過量的葉酸，會(huì)干擾抗癲癇藥和抗驚厥藥物的效力，從而引發(fā)患者驚厥發(fā)病。因此，對(duì)于有驚厥病史或正在服用抗驚厥藥物的患者尤其需要注意。

（5）長(zhǎng)期大劑量（>1mg/天）補(bǔ)充葉酸有可能降低免疫力，甚至增加某些癌癥（如結(jié)直腸癌、前列腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)。？

加拿大臨床實(shí)踐指南中指出，葉酸臨床應(yīng)用最高量可達(dá)5mg/天，然而，不同人群對(duì)葉酸的敏感性不同，而過度使用葉酸可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如超敏反應(yīng)、甲狀腺功能障礙、加重維生素B12缺乏甚至癌癥，這也提醒我們應(yīng)當(dāng)正確掌握葉酸的劑量，臨床上進(jìn)行個(gè)體化治療。目前國(guó)內(nèi)臨床上個(gè)別應(yīng)用量高達(dá)10～15mg/天的用法其有效性和安全性確是有待商榷和驗(yàn)證。另外，葉酸對(duì)心血管病的具體影響機(jī)制有待進(jìn)行更加深入的基礎(chǔ)研究，葉酸的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。

>>擴(kuò)展閱讀 葉酸對(duì)其他藥物的影響

葉酸與其他藥物的相互作用還包括：

1.磺胺類藥物，如乙胺嘧啶、甲氧芐啶、柳氮磺吡啶。乙胺嘧啶、甲氧芐啶可阻止葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，故與葉酸有拮抗作用，聯(lián)用可使兩藥療效均降低。柳氮磺吡啶可能減少葉酸的胃腸吸收，導(dǎo)致其血藥濃度降低。

應(yīng)對(duì)措施：上述抗菌藥物治療期間，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行葉酸臨床監(jiān)測(cè)，如發(fā)生嚴(yán)重葉酸缺乏，應(yīng)給予口服葉酸治療；如無效，應(yīng)增加其劑量或胃腸外給藥。同時(shí)注意抗菌藥物的調(diào)整或更換。

2.茶堿類口服制劑與葉酸聯(lián)用可降低茶堿的口服吸收，降低其平喘療效。

應(yīng)對(duì)措施：聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，如懷疑有相互作用，應(yīng)考慮換用快速茶堿吸收片劑或液體制劑，并在其使用前后1小時(shí)停用葉酸。

3.維生素C與葉酸聯(lián)用時(shí)，維生素C可能抑制葉酸在胃腸道的吸收。

應(yīng)對(duì)措施：二者謹(jǐn)慎聯(lián)用，必要時(shí)采取錯(cuò)時(shí)給藥。