勞可靜，陳嘉樂(lè)，黃夢(mèng)宇，孫 婭，茍興春，郭 娜*，劉振彬

（1. 西安醫(yī)學(xué)院 陜西省腦疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710021；2. 西安醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安 710021；3. 陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院，陜西 西安 710021）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是 一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要有記憶、智力減退以及認(rèn)知障礙，且隨著病程的發(fā)展最終會(huì)導(dǎo)致死亡[1]。 目前全球AD 患者數(shù)量眾多，阿爾茨海默病已被認(rèn)為是影響人類(lèi)尤其是65 歲以上人群健康的關(guān)鍵因素之一[2]。 截至2018 年，全世界共有約5 000 萬(wàn)癡呆患者，到2050 年這一數(shù)量預(yù)計(jì)將突破1.5 億[1]。

目前臨床上使用的抗AD 藥物僅有2 類(lèi)。 一類(lèi)為增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能的膽堿酯酶抑制劑，包括它克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、利凡思的明、加蘭他敏，見(jiàn)圖1。 它克林是第一個(gè)上市的抗AD 藥物，然而上市后不久就因?yàn)楦味拘韵录堋?另一類(lèi)是減弱谷氨酸興奮毒性的N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，如美金剛。 然而這些藥物只能暫時(shí)緩解患者的癥狀，并不能阻止或延緩病情的惡化。

圖1 目前臨床上使用的抗AD 藥物Fig. 1 Anti-AD drugs currently in clinical use

AD 患者大腦中的主要病理學(xué)變化包括由淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集形成的淀粉樣沉積（senile plaques，SPs）、由過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié) （neuro fibrillary tangles，NFTs）和神經(jīng)元丟失。 此外，基因突變、小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及自由基損傷等多種因素均可誘發(fā)AD。目前關(guān)于AD 發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)主要有：Aβ 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau 蛋白假說(shuō)以及血管源性假說(shuō)[3]。

盡管AD 發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，“Aβ 學(xué)說(shuō)”占據(jù)主流地位。 “Aβ 學(xué)說(shuō)”認(rèn)為Aβ 是AD 病程發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，指出Aβ 產(chǎn)生和清除平衡的失調(diào)導(dǎo)致了AD的發(fā)生。 Aβ 是一種由39~43 個(gè)氨基酸形成的多肽，由一種集中在神經(jīng)元的突觸部位膜內(nèi)在蛋白淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解形成。 APP 是一種集中在神經(jīng)元突觸的膜內(nèi)蛋白質(zhì)，其主要降解途徑包括淀粉樣途徑和非淀粉樣途徑[4]。其中，非淀粉樣蛋白途徑 （non-amyloidogenic pathway）不產(chǎn)生完整的Aβ，是APP 代謝的主要途徑[5]。此途徑中APP 經(jīng)α-分泌酶水解生成可溶性的APP-α （soluble ectodomain of APP-α，sAPPα） 和C端片段α（C-terminal fragment-α，CTF-α）。 淀粉樣蛋白途徑（amyloidogenic pathway）則是APP 代謝的次要途徑，產(chǎn)物為具有毒性的Aβ[6]。 其中，APP 先由β-分泌酶剪切生成可溶性的APP-β（soluble ectodomain of APP-β） 和C 端片段β （C-terminal fragment-β，CTF-β）。 之后，CTF-β 經(jīng)過(guò)γ 分泌酶切割生成不同長(zhǎng)度的Aβ 片段。 此途徑生成的Aβ 主要有Aβ40 和Aβ42，分別由40 和42 個(gè)氨基酸構(gòu)成，共存于SPs 中。 與Aβ40 相比，Aβ42 的自聚能力更強(qiáng)，更易發(fā)生淀粉樣聚集[7]，最終形成二聚體、寡聚體、纖維和斑塊等聚集程度不同的產(chǎn)物，且依賴分子間的疏水作用和靜電作用形成的二聚體是寡聚化的關(guān)鍵起點(diǎn)[8]。 研究表明，相比于纖維和斑塊形式，寡聚體Aβ 的神經(jīng)毒性最大，其可導(dǎo)致線粒體鈣超載、線粒體膜去極化等線粒體功能障礙。

大量研究表明，Aβ 寡聚體在體內(nèi)和體外都可以對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。Aβ 寡聚體可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，并會(huì)抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致突觸障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元Tau 蛋白過(guò)度磷酸化[9-10]。腦內(nèi)Aβ 積聚可導(dǎo)致氧自由基代謝紊亂，加劇Aβ 累積，造成腦組織不可逆的損傷[11]。另一方面，Aβ 寡聚體可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞，活化后可釋放多種促炎癥細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)異常氧化應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死[12]。

AD 患者的病程發(fā)展?fàn)顩r與Aβ 的積累程度密切相關(guān)，在AD 患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙前數(shù)十年，Aβ 就已開(kāi)始積累[13]，因此Aβ 是AD 治療的重要靶點(diǎn)。 作者從減少Aβ 產(chǎn)生、增加Aβ 清除、抑制Aβ 與神經(jīng)元結(jié)合和抑制Aβ 聚集4 個(gè)方面簡(jiǎn)要綜述目前進(jìn)入臨床的基于Aβ 學(xué)說(shuō)開(kāi)發(fā)的抗AD 藥物研究進(jìn)展，見(jiàn)圖2。

圖2 Aβ 代謝通路及基于Aβ 學(xué)說(shuō)的主要藥物靶點(diǎn)Fig. 2 Aβ Metabolic pathway and major drug targets based on Aβ theory

1 減少Aβ 產(chǎn)生

1.1 抑制β-分泌酶的產(chǎn)生

β-位點(diǎn)APP 水解酶-1 （β-site APP-cleaving enzyme，BACE-1） 是催化APP 水解生成Aβ 的第一個(gè)關(guān)鍵步驟[14]，因此抑制BACE-1 是治療AD 的重要途徑之一（見(jiàn)表1）。

表1 基于減少Aβ 產(chǎn)生策略開(kāi)發(fā)的抗AD 藥物Table 1 Anti-AD drugs based on reducing Aβ generation strategy

CNP520（見(jiàn)圖3）是一種BACE-1 抑制劑，能夠減少積聚的Aβ 產(chǎn)生[15]，可降低大鼠和狗的腦和腦脊液Aβ，以及APP 轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ 斑塊沉積。CNP520 具有良好的血腦屏障通透性，外周副作用少，沒(méi)有出現(xiàn)相關(guān)的視網(wǎng)膜退化、肝毒性或心血管毒性[16]。 CNP520 與血漿蛋白結(jié)合率較高，所以血漿中游離的藥物濃度較低。 CNP520 能以劑量依賴的方式抑制Aβ 的非淀粉樣蛋白途徑，降低可溶性APP-β，增加可溶性APP-α。 CNP520 用藥后腦脊液中的Aβ 濃度顯著降低，且具有劑量依賴性[17]，但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥可加速認(rèn)知功能某些指標(biāo)惡化，該藥物的臨床研究已終止。

E2609（見(jiàn)圖3）是雙環(huán)氨基二氫噻嗪取代的化合物，該藥對(duì)BACE1 具有良好的選擇性和強(qiáng)大的BACE1 抑制活性，可以顯著降低大鼠腦脊液和血漿中Aβ 含量水平[18]。 E2609 血漿半衰期為12～16 h，在多次口服遞增劑量研究中，最大安全劑量可達(dá)400 mg，此劑量可使患者腦脊液Aβ 水平下降85%。此外，腦脊液中可溶性APPβ 濃度降低，而可溶性APPα 濃度升高[19]。 在臨床試驗(yàn)中，E2609 的實(shí)驗(yàn)對(duì)象表現(xiàn)出良好的耐受性，然而2020 年9 月，日本衛(wèi)材和美國(guó)Biogen 公司共同宣布因結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)收益比不佳終止其Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.2 促進(jìn)α-分泌酶的生成

在非淀粉樣蛋白形成途徑中，APP 經(jīng)α-分泌酶切割，生成具有神經(jīng)保護(hù)功能的sAPPα。 因此，提高α-分泌酶可促進(jìn)APP 非淀粉樣途徑的水解，從而減少Aβ 的生成[20]。

ID1201（見(jiàn)圖3）為川楝子果實(shí)乙醇提取物中的活性成分，通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路激活α-分泌酶，升高可溶性APP，降低APPβ 和Aβ 水平。在FAD 小鼠中可降低可溶性Aβ 和淀粉樣斑塊水平[19，21-22]。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，ID1201 可顯著提高FAD 小鼠在水迷宮中的位置和空間能力[23]。 ID1201 目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.3 抑制APP 表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)在家族性阿爾茨海默病和唐氏綜合征患者中，APP 基因高表達(dá)[24]。 Posiphen（圖3）是APP 的5′-非翻譯區(qū) （5′-Untranslated Region，5′-UTR）定向翻譯阻滯劑，可通過(guò)抑制APP 的合成來(lái)降低APP 水平，從而減少Aβ 生成的可能性[25-26]。 該藥物在腦中的濃度高于其在血漿中的濃度，其主要代謝產(chǎn)物 （+）-N1，N8-bisnorPosiphen 和 （+）-N1-norPosiphen 以及（-）-phenserine 對(duì)乙酰膽堿酯酶有抑制作用，對(duì)膽堿能神經(jīng)功能低下造成的AD 癥狀也有一定緩解作用[27]。

2 增加Aβ 清除

2.1 免疫療法

免疫療法可分為主動(dòng)免疫療法和被動(dòng)免疫療法[28]。 主動(dòng)免疫是患者接種Aβ 疫苗，體內(nèi)產(chǎn)生Aβ抗體，進(jìn)而清除腦內(nèi)沉積的Aβ 斑塊。 在2000 年，Chenk 等首次使用Aβ42 和佐劑QS-21 制成的疫苗AN1792，盡管試驗(yàn)因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（無(wú)菌性腦膜炎）而終止[29]，但由于AN1792 減少了患者腦內(nèi)Aβ 沉積，人們對(duì)開(kāi)發(fā)出安全有效的Aβ 疫苗仍抱有希望。

Lu AF20513 由來(lái)自破傷風(fēng)常規(guī)疫苗（TT）的2個(gè)外來(lái)T 細(xì)胞表位（P2、P30）與Aβ42 的3 個(gè)B 細(xì)胞表位連接而成。在AD 小鼠模型中，LuAF20513 可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T 細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生Aβ 抗體，從而減少了Tg2576 小鼠大腦中可溶性與不可溶性的β 的積累，且不會(huì)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、星形膠質(zhì)細(xì)胞增多或引發(fā)腦淀粉樣血管病。在輕度AD 患者中，特別是在老年人體內(nèi)存在記憶性T 輔助細(xì)胞的情況下，可以很好誘導(dǎo)有效的抗Aβ 抗體應(yīng)答，預(yù)防自身病理反應(yīng)性T 細(xì)胞反應(yīng)[27]。

UB-311 由2 個(gè)合成的Aβ1-14 靶向肽構(gòu)成。在轉(zhuǎn)基因小鼠hAPP751 中可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量位點(diǎn)特異性Aβ1-10 抗體，從而降低Aβ42 寡聚體、原纖維和斑塊負(fù)荷的水平。 在AD 患者中，UB-311 可能改善早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知。 患者注射UB-311后的應(yīng)答率為100%，患者注射后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是焦慮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和注射部位出現(xiàn)輕微腫脹，基于其良好的安全性和有效性，UB-311 進(jìn)入了Ⅱ期試驗(yàn)[30]（見(jiàn)表2）。

表2 基于增加Aβ 清除策略開(kāi)發(fā)的抗AD 藥物Table 2 Anti-AD drugs developed based on strategies to increase Aβ clearance

ABvac40 是一種針對(duì)Aβ40 多肽C 末端的活疫苗。 與市面上針對(duì)Aβ 的N 末端的定向抗體不同，ABvac40 不結(jié)合APP，防止?jié)撛诙拘钥乖贵w復(fù)合物在神經(jīng)元和其他表達(dá)APP 的細(xì)胞周?chē)e聚。 I 期臨床研究結(jié)果表明，ABvac40 可以引發(fā)一致而特異性的免疫反應(yīng)，接受3 劑ABvac40 注射的12 名患者中有11 名產(chǎn)生了特異性抗Aβ40 抗體，減少了腦內(nèi)Aβ 的產(chǎn)生，同時(shí)患者均未檢出事件性血管源性水腫、腦腔積液或微出血。 該疫苗表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[31]。

與主動(dòng)免疫療法不同，被動(dòng)免疫是以Aβ 為靶點(diǎn)，通過(guò)向體內(nèi)注射Aβ 抗體，識(shí)別Aβ 的不同抗原表位來(lái)清除腦內(nèi)沉積的Aβ。 相比于主動(dòng)免疫，被動(dòng)免疫雖需反復(fù)注射抗體，但在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可以及時(shí)停止。 因此，被動(dòng)免疫具有更強(qiáng)的可控性和安全性[32]。

Aducanumab（BIIB037）是一種選擇性靶向Aβ的人源單克隆抗體，特異性識(shí)別纖維化Aβ 和Aβ 寡聚體[33]。 在1 項(xiàng)為期1 年的雙盲、安慰劑對(duì)照的Ib期隨機(jī)試驗(yàn)中，Aducanumab 可以劑量和時(shí)間依賴的方式降低腦內(nèi)Aβ，能部分清除輕度患者的斑塊并減緩阿爾茲海默病患者的惡化速度，保護(hù)其認(rèn)知能力[34-35]。 在近年來(lái)的2 項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，Aducanumab 沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，但在進(jìn)一步分析后，Ⅲ期試驗(yàn)EMERGE 結(jié)果顯示，高劑量可以減少早期AD 患者的認(rèn)知和功能衰退。 盡管臨床試驗(yàn)結(jié)果具有頗多爭(zhēng)議，上市過(guò)程遇到重重阻礙，Aducanumab 在2021 年獲得FDA 批準(zhǔn)，成為20 年來(lái)首個(gè)治療AD 的新藥物。

Crenezumab 是一種人源化抗Aβ 的IgG4 單克隆抗體，靶向Aβ16-24 區(qū)域[36]。 在體外，Crenezumab可與Aβ 單體和寡聚體結(jié)合，保護(hù)神經(jīng)元免受寡聚體誘導(dǎo)的毒性作用。小鼠體內(nèi)研究表明，Crenezumab在體內(nèi)選擇性結(jié)合至含有高濃度的有助于神經(jīng)元和突觸功能障礙的可溶性寡聚Aβ 斑塊的核心周?chē)耐鈬鷧^(qū)域[37]。然而在Ⅱ期試驗(yàn)中，未能有效降低淀粉樣蛋白負(fù)荷，隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)在2019年被宣告終止[38]。

CAD106 將小Aβ 肽片段Aβ1-6 與包含180 個(gè)拷貝的噬菌體Qβ 外殼蛋白的載體偶聯(lián)，能夠誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生針對(duì)Aβ 的特異性抗體，避免Aβ 特異性T 細(xì)胞反應(yīng)。 在小鼠中可誘導(dǎo)產(chǎn)生了特異性抗體，并減少腦內(nèi)Aβ 含量[39]。 I 期臨床研究隊(duì)列1 中24 例接受CAD106 治療的患者中有16 例 （67%），隊(duì)列2 接受治療的22 例中18 例（82%）出現(xiàn)了符合預(yù)先規(guī)定的應(yīng)答閾值的Aβ 抗體應(yīng)答，且沒(méi)有出現(xiàn)被認(rèn)為與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件，表明CAD106 在阿爾茨海默病患者中具有較好的安全性和耐受性，但仍需要更大規(guī)模的試驗(yàn)和額外的劑量調(diào)查來(lái)確認(rèn)其安全性和有效性[40]。 2020 年6 月，其Ⅱ/Ⅲ期臨床研究被宣告終止。

Solanezumab 是一種人源單克隆抗體，靶向中央的Aβ13-28 區(qū)。 在小鼠中可減少大腦中Aβ 斑塊沉積，并且與血漿Aβ 積累密切相關(guān)。 Ⅱ期研究顯示，使用Solanezumab 治療12 周后，血漿總Aβ40（淀粉樣斑塊Aβ 的次要形式）和Aβ42（淀粉樣斑塊Aβ 的主要形式） 的濃度增加，且在腦脊液CSF 中游離Aβ42 呈劑量依賴性增加，游離Aβ40 呈劑量依賴性降低，原因尚不清楚。 在為期12 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和隨后1 年的隨訪中，Solanezumab 在輕度至中度AD 患者中是安全和可耐受的[41]。在1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，輕度AD 的受試者在為期18 個(gè)月的試驗(yàn)中每4周接受400 mg 的Solanezumab 或安慰劑靜脈輸注，治療組與安慰劑組之間并未出現(xiàn)認(rèn)知能力的差異。正在進(jìn)行的其他Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果將有助于確定該藥物的臨床意義[42]。

2.2 RAGE 拮抗劑

晚期糖基化終產(chǎn)物受體 （receptor of advanced glycation endproducts，RAGE） 屬于免疫球蛋白超家族，在中樞和外周多種細(xì)胞中均有表達(dá)。RAGE 可通過(guò)內(nèi)吞和跨膜作用介導(dǎo)血漿中Aβ 寡聚體進(jìn)入中樞，并可促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)基因活化，最終導(dǎo)致多種慢性炎癥發(fā)生，加速AD 的病理進(jìn)程[43]。 因此，抑制RAGE 可以促進(jìn)腦內(nèi)Aβ 轉(zhuǎn)運(yùn)及清除。

Azeliragon（TTP488，見(jiàn)圖4）是可口服的小分子RAGE 抑制劑，對(duì)RAGE 具有高度親和力和特異性，可能有助于AD 的治療。 臨床研究表明，Azeliragon 可減少AD 小鼠Aβ 斑塊的沉積，降低腦內(nèi)Aβ 濃度，增加血漿Aβ 水平，并降低sAPPβ，增加sAPPα，同時(shí)降低炎性細(xì)胞因子水平并減緩認(rèn)知能力下降。 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIb 期試驗(yàn)中，5 mg 給藥對(duì)AD 患者認(rèn)知有一定的改善并顯示了良好的安全性[44]。 然而Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)Azeliragon 對(duì)患有Ⅱ型糖尿病的AD 病人有一定益處，但與安慰劑相比，給藥對(duì)AD 的認(rèn)知并沒(méi)有改善，因此試驗(yàn)終止。

圖4 基于增加Aβ 清除策略開(kāi)發(fā)的小分子抗AD 藥物結(jié)構(gòu)Fig. 4 Structure of a small molecule anti -AD drug developed based on the strategy of increasing Aβ clearance

2.3 促進(jìn)Aβ 自噬

小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外Aβ 的吞噬和降解是腦內(nèi)清除Aβ 的重要方式之一，Aβ 的降解主要發(fā)生在溶酶體中。 細(xì)胞自噬是細(xì)胞通過(guò)膜泡包裹細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程，是細(xì)胞維持其自身穩(wěn)態(tài)以及完成各種生理活動(dòng)的一項(xiàng)重要的代謝過(guò)程。 增加小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ 的吞噬，能夠進(jìn)一步促進(jìn)Aβ 的降解和清除，減少腦內(nèi)Aβ 沉積。

Abl 酪氨酸激酶與神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)系。 Abl 在AD 病人腦內(nèi)高表達(dá)，抑制Abl 酪氨酸激酶可恢復(fù)parkin 活性并促進(jìn)beclin-1 自噬通路清除Aβ[45]。 Nilotinib 為第二代酪氨酸激酶抑制劑，具有良好的血腦屏障穿透性。Nilotinib（見(jiàn)圖4）能抑制癡呆且表現(xiàn)出良好的安全性[46]。 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的為期26 周的Ⅱ期試驗(yàn)中，對(duì)輕度至中度癡呆的患者分別每天使用150 mg 和300 mg Nilotinib，與安慰劑組相比，Nilotinib 降低了腦脊液中Aβ42、Aβ40 和p-tau 的濃度，Nilotinib 安全、耐受性良好，但300 mg 給藥組在給藥期間情緒波動(dòng)較大，而150 mg 組則基本沒(méi)有這種情況。 還需更大規(guī)模，更長(zhǎng)時(shí)間的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估Nilotinib 的安全性和有效性[47]。

3 抑制Aβ 與神經(jīng)元結(jié)合

Aβ 引發(fā)神經(jīng)元損傷的具體分子機(jī)制目前尚有爭(zhēng)議，主要可能通過(guò)與細(xì)胞膜上的Aβ 受體結(jié)合進(jìn)而引起下游信號(hào)通路改變，直接損傷神經(jīng)元或增加神經(jīng)元的易感性。因此，抑制Aβ 與神經(jīng)元結(jié)合已經(jīng)成為基于Aβ 學(xué)說(shuō)開(kāi)發(fā)藥物的新策略[48]（見(jiàn)表3）。

表3 基于抑制Aβ 與神經(jīng)元結(jié)合及抑制Aβ 聚集策略開(kāi)發(fā)的抗AD 藥物Table 3 Anti-AD drugs developed based on the strategy of inhibiting Aβ binding to neurons and inhibiting Aβ aggregation

神經(jīng)系統(tǒng)中的σ 受體與學(xué)習(xí)、 記憶等行為有關(guān)，其中σ-2 受體亞型參與細(xì)胞增殖，并在幾種癌癥中過(guò)度表達(dá)，是癌癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療的潛在靶點(diǎn)。 σ-2 受體與孕激素受體膜組分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRM1） 結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)成的σ-2 /PGRMC1 受體復(fù)合物能夠介導(dǎo)Aβ 寡聚體與神經(jīng)元結(jié)合[49]。 而其小分子配體類(lèi)似物CT1812（見(jiàn)圖5）能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制該過(guò)程，減輕下游突觸毒性，并恢復(fù)老年AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型的認(rèn)知功能[50]。 該藥物會(huì)導(dǎo)致輕至中度不良反應(yīng)，包括頭痛和胃腸道不適癥狀，目前正在AD患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。

圖5 基于抑制Aβ 與神經(jīng)元結(jié)合和抑制Aβ 聚集策略開(kāi)發(fā)的小分子抗AD 藥物結(jié)構(gòu)Fig. 5 Structure of a small molecule anti-AD drug developed based on the strategy of inhibiting the binding of Aβ to neurons and inhibiting Aβ aggregation

Aβ42 會(huì)觸發(fā)支架蛋白絲蛋白A（FLNA）的構(gòu)象變化，改變后的FLNA 和Toll 樣受體4（TLR4）結(jié)合使該受體持續(xù)激活和炎癥細(xì)胞因子釋放，改變的FLNA 還與α7-煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）結(jié)合引起tau 過(guò)度磷酸化[51]。小分子藥物PTI-125（見(jiàn)圖5）優(yōu)先結(jié)合改變的FLNA 并恢復(fù)其天然構(gòu)象，恢復(fù)受體和突觸活動(dòng)，減少其α7nAChR/TLR4 關(guān)聯(lián)和下游病理發(fā)展，從而減少tau 蛋白的過(guò)度磷酸化、Aβ42沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥[52]。 小鼠口服PTI-125 可以減少受體功能障礙，改善其筑巢行為、空間認(rèn)知和工作記憶能力[51]。 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTI-125 可有效逆轉(zhuǎn)AD 和神經(jīng)炎癥的所有生物標(biāo)志物變化[53]。

4 抑制Aβ 聚集

過(guò)渡金屬離子如鐵和銅的穩(wěn)態(tài)失衡與AD 發(fā)展有密切聯(lián)系。 在AD 病人大腦中金屬離子濃度顯著升高，進(jìn)而引起活性氧的增加和Aβ 聚集加速[54]。Deferiprone 是鐵螯合劑，具有抗氧化、解離Aβ 聚集體和抑制乙酰膽堿酯酶的能力，并有斑塊靶向性和穿透血腦屏障的特征[55]。 有研究發(fā)現(xiàn)Deferiprone可降低兔體內(nèi)Aβ40、Aβ42 和BACE-1 的水平，并且能夠降低高膽固醇飲食引起的tau 磷酸化增加[56]。其作用機(jī)制可能與降低血漿鐵和膽固醇水平有關(guān)。Deferiprone 還可抑制Aβ 誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的鐵積累[57]。

腸道菌群的組成變化可導(dǎo)致苯丙氨酸和異亮氨酸的外周積聚，在患者和AD 小鼠模型中觀察到苯丙氨酸和異亮氨酸濃度升高，從而刺激血液中促炎性T 輔助細(xì)胞1（Th1）數(shù)量增加。Th1 在大腦中可促進(jìn)M1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[58]。 由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥有限公司共同研發(fā)的GV-971（圖5）是一種源于海洋褐藻的口服酸性線性低聚糖混合物，能夠重塑腸道微生物群，抑制苯丙氨酸、異亮氨酸積累，并進(jìn)一步控制神經(jīng)炎癥，逆轉(zhuǎn)AD 相關(guān)的認(rèn)知障礙[59]。在前期動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)口服GV-971 的小鼠大腦中Aβ 斑塊聚集和tau 磷酸化減少，Th1 細(xì)胞、 小膠質(zhì)細(xì)胞活化水平下降。 輕度至中度阿爾茨海默病患者中的GV-971Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明接受GV-971的患者認(rèn)知功能較安慰劑組顯著改善[60]。 該藥于2019 年11 月2 日在中國(guó)首次被批準(zhǔn)用于治療輕、中度AD；于2020 年初在美國(guó)、歐洲和亞洲進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 但由于疫情，綠谷藥業(yè)于2022 年宣布提前終止國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究。

5 展 望

AD 的復(fù)雜性不但導(dǎo)致其具體發(fā)病機(jī)制不明確，還造成動(dòng)物模型的建立受阻，阻礙了藥物開(kāi)發(fā)。在前30 年中，抗AD 藥物的研發(fā)屢次受挫。 盡管全球諸多藥企投入了大量的人力物力，但2003 年以來(lái)沒(méi)有一個(gè)抗AD 藥物被FDA 批準(zhǔn)上市。 2019 年國(guó)產(chǎn)抗AD 藥物GV-971 的上市在一定程度上填補(bǔ)了這一空白，然而抗AD 藥物的研發(fā)依然充滿挑戰(zhàn)。目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的抗AD 藥物中，靶向Aβ的占比最高（占35%），其余如基于突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)的占24%，靶向tau 的占6%，表明Aβ 仍可作為抗AD 藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

作者從減少Aβ 產(chǎn)生、 增加Aβ 清除、 抑制Aβ與神經(jīng)元結(jié)合和抑制Aβ 聚集4 個(gè)方面總結(jié)目前仍在臨床試驗(yàn)階段的靶向Aβ 藥物的研究進(jìn)展。 其中，減少Aβ 產(chǎn)生和促進(jìn)Aβ 清除是2 個(gè)最主要的策略。通過(guò)抑制分泌酶活性可以有效減少Aβ 產(chǎn)生，因此，BACE-1 和γ-分泌酶曾經(jīng)是藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。然而B(niǎo)ACE-1 和γ-分泌酶的底物不僅局限于APP，抑制劑會(huì)同時(shí)阻斷其他通路，毒副作用強(qiáng)，相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)均已逐漸走向終點(diǎn)。 另一方面，抗體藥物是促進(jìn)Aβ 清除的主要手段。 多個(gè)Aβ 抗體藥物在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效減少了患者腦內(nèi)Aβ沉積，具有靶向性好、效價(jià)高的特點(diǎn)。 然而多個(gè)藥物卻在Ⅲ臨床試驗(yàn)中因無(wú)法有效改善AD 患者認(rèn)知功能而失敗。 2021 年，Aducanumab 成為20 年來(lái)首個(gè)FDA 批準(zhǔn)的抗AD 藥物，證明清除Aβ 可改善AD臨床結(jié)果，為Aβ 學(xué)說(shuō)打了一劑“強(qiáng)心針”。 通過(guò)總結(jié)AD 病理機(jī)制研究及藥物研發(fā)進(jìn)展，現(xiàn)有基于Aβ 學(xué)說(shuō)的抗AD 藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)在于：AD 發(fā)病時(shí)已在病程晚期，此時(shí)Aβ 已達(dá)到較高水平并介導(dǎo)了多個(gè)病理學(xué)變化。 目前基于Aβ 學(xué)說(shuō)的治療策略大部分針對(duì)的是Aβ 代謝異常，旨在減少Aβ 的形成和聚集，并沒(méi)有針對(duì)其產(chǎn)生毒性的下游通路，因而難以改變神經(jīng)元受損的事實(shí)。從Aβ 受體的角度出發(fā)，在疾病早期抑制Aβ 寡聚體毒性或改善Aβ 轉(zhuǎn)運(yùn)情況，改善患者認(rèn)知，可能成為AD 治療的新策略。成對(duì)免疫球蛋白樣受體（PirB）是一種I 型跨膜糖蛋白，通過(guò)融合表達(dá)PirB 胞外段蛋白，并且與TAT 蛋白融合，這種融合蛋白被定義為T(mén)AT-PEP。 研究發(fā)現(xiàn)該蛋白不僅可以穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，同時(shí)可以和神經(jīng)抑制因子結(jié)合，起到拮抗PirB 的作用，可以促進(jìn)軸突的再生和突觸的形成，從而改善認(rèn)知功能[61]。 因此，PirB可能成為AD 藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)全新靶點(diǎn)。 由于神經(jīng)元損傷一旦發(fā)生就難以逆轉(zhuǎn)，此類(lèi)綜合早期干預(yù)措施對(duì)AD 的預(yù)防、控制具有重要意義。