賴宇星 蘇津自

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院濱海院區(qū)國家區(qū)域醫(yī)療中心心血管內(nèi)科,福建 福州 350212;2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,福建 福州 350005)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段的一組綜合征,具有極高的致殘率和死亡率。流行病學(xué)資料顯示,全球目前有3 770萬HF患者[1],中國HF的患病率為1.3%,約1 370萬人,并呈現(xiàn)出快速增長的趨勢[2]。近年來,HF的治療取得了很大的突破,血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、維利西呱等新藥[3]前景廣闊,但仍有相當(dāng)一部分的患者對藥物敏感性欠佳,中重度HF患者的年死亡率為20%左右。因此器械治療成為難治性HF、頑固性HF不可或缺的技術(shù)和手段,近年來更是發(fā)展迅速(見圖1),現(xiàn)就器械治療研究的最新進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

注:ICD,植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器;CRT,心臟再同步化治療;MitraClip,二尖瓣鉗夾術(shù);Parachute,降落傘裝置;Impella,心臟軸流泵;FDA,美國食品藥品監(jiān)督管理局;S-ICD,全皮下植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器;IASD,房間隔分流裝置;V-Wave,V波分流;BAT,壓力反射激活療法;LV,左心室;VNS,迷走神經(jīng)刺激;MCS,機(jī)械循環(huán)支持。

1 HF的起搏治療

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)用于慢性HF的治療已有三十余年的歷史,盡管CRT裝置不斷更新,但仍有約1/3的失敗和無應(yīng)答率,導(dǎo)致無任何臨床獲益。近年來推出了多種自動間期優(yōu)化功能,如自適應(yīng)性CRT、SmartDelayTM、QuickOptTM、SyncAVTM等,提供了更優(yōu)化的算法,尤其是自適應(yīng)性CRT,在真實(shí)世界、前瞻性、非隨機(jī)登記研究中均提高了患者的存活率,并降低了心房顫動(房顫)的發(fā)生率[4]。

希氏-浦肯野系統(tǒng)(希浦系統(tǒng))起搏是CRT又一項(xiàng)新技術(shù),包括希氏束起搏、左束支起搏。因它們使用內(nèi)在傳導(dǎo)系統(tǒng),在觀察數(shù)據(jù)中,確實(shí)出現(xiàn)了優(yōu)于右心室起搏的益處[5],推薦左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)為36%～50%、預(yù)計(jì)心室起搏>40%者可考慮雙心室起搏或希氏束起搏[6]。目前的一些臨床研究[7-9]基本證實(shí)了希浦系統(tǒng)起搏在CRT中的可行性和有效性,不僅提高了HF患者心臟收縮的同步性,還可改善心臟超聲參數(shù)及臨床預(yù)后,但由于目前希浦系統(tǒng)起搏應(yīng)用時間相對較短,其長期臨床療效和安全性還有待大規(guī)模、隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

2 經(jīng)皮瓣膜修復(fù)術(shù)

2.1 二尖瓣鉗夾術(shù)

二尖瓣關(guān)閉不全可能導(dǎo)致左心室功能不全,而原發(fā)性左心室功能不全亦可導(dǎo)致功能性二尖瓣反流,從而加重HF。最近的COAPT研究[10]中,對于嚴(yán)重的功能性二尖瓣反流合并相關(guān)癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)LVEF為20%～50%的患者,二尖瓣鉗夾術(shù)(MitraClip)組在所有次要終點(diǎn)和主要終點(diǎn)方面均顯著優(yōu)于藥物治療組,主要終點(diǎn)(第二年因HF再入院)減少了47%,且安全性良好。為此,2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)將MitraClip的適應(yīng)證擴(kuò)大至功能性二尖瓣反流。日本通過AVJ-514臨床試驗(yàn),于2020年將MitraClip手術(shù)適應(yīng)證中LVEF的下限由30%進(jìn)一步擴(kuò)大至20%。

然而MITRA-FR研究結(jié)果[11]卻明顯不一致,在全因死亡率或因HF住院和左心室容量減少的主要復(fù)合終點(diǎn)上無差異。結(jié)果可能與COAPT研究中MitraClip組比單純藥物治療組使用血管緊張素類藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑)(77% vs 63%,P=0.002)和β受體阻滯劑(93% vs 87%,P=0.02)的比例更高相關(guān)。也有學(xué)者[12]認(rèn)為,MITRA-FR試驗(yàn)中入選患者的平均有效反流口面積較小,平均左心室舒張末期容積指數(shù)較大,提出以有效反流口面積/左心室舒張末期容積將繼發(fā)性二尖瓣反流的程度確定為成比例和不成比例,前者左心室擴(kuò)張和心室重塑是主要的病理,預(yù)后與二尖瓣治療無關(guān),后者二尖瓣疾病是主要的病理,恢復(fù)正常乳頭肌同步性或正常二尖瓣功能可直接改善預(yù)后。

在爭議中吸取經(jīng)驗(yàn),在技術(shù)上不斷改進(jìn),越來越多的研究(NCT02592889、NCT01931956、NCT03891823等)走在探索和擴(kuò)大MitraClip適應(yīng)證的道路上。中國自主研發(fā)的ValveClamp[13]、DargonFly-M[14]等設(shè)備的初步結(jié)果也報(bào)告了其可行性及安全性,有望成為中度功能性二尖瓣反流、CRT無反應(yīng)等患者的首選方法。

2.2 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)

主動脈瓣狹窄可導(dǎo)致左心室功能受損,從而引發(fā)HF。Webb等[15]研究顯示經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后患者的LVEF有顯著改善。近期中國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[16]同樣表明,經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)治療可改善主動脈狹窄患者的腦鈉肽、紐約心功能分級及左心室舒張末期內(nèi)徑、LVEF和肺動脈收縮壓這三個超聲心動圖參數(shù),其中HFrEF和中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭組改善更快、更明顯。

3 HF的循環(huán)支持治療

3.1 心臟軸流泵

心臟軸流泵(Impella)通過建立左心室-升主動脈引流途徑,降低了左心室舒張末壓和室壁張力,增加冠狀動脈及外周血流,提供高級血流動力學(xué)支持的同時具有微創(chuàng)和小型化的優(yōu)點(diǎn)。目前有四個版本,其中Impella 2.5和Impella 2.5 CP已通過FDA批準(zhǔn)。PROTECT Ⅱ[17]及PROTECT Ⅲ[18]前瞻性隨機(jī)臨床研究均顯示,使用Impella組90 d主要不良心血管事件發(fā)生率較主動脈內(nèi)球囊反搏組減少,同時可減少腎損傷、縮短住院天數(shù)、改善心功能等。美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會、國際心肺移植協(xié)會、美國心力衰竭學(xué)會等指南和協(xié)會均對Impella 2.5的臨床應(yīng)用有推薦。然而薈萃分析顯示,Impella增加短期內(nèi)大出血(RR=3.11)和周圍缺血性并發(fā)癥(RR=2.58)的風(fēng)險[19],且有更高的全因住院死亡、并發(fā)癥風(fēng)險和住院費(fèi)用。因此Impella尚有改進(jìn)空間,臨床使用需權(quán)衡利弊。

3.2 左心室輔助裝置

左心室輔助裝置(left ventricular assist device,LVAD)主要由內(nèi)部泵、外部電源和控制單元組成,較新的FDA批準(zhǔn)的裝置包括軸流式HeartMate Ⅱ、離心式HeartMate Ⅲ和HeartWare,主要用于嚴(yán)重HF或心源性休克患者的心臟移植前過渡使用。隨著更小、更耐用的連續(xù)流泵的出現(xiàn),使LVAD的使用壽命達(dá)10年以上,越來越多的患者甚至將LVAD作為永久性治療或目標(biāo)治療。美國心臟移植-左心室輔助裝置注冊中心[20]的數(shù)據(jù)顯示,LVAD植入后的1年和2年生存率分別為80%和70%,日本機(jī)械輔助循環(huán)支持注冊中心(J-MACS)[21]的1年和2年生存率分別為93%和91%,明顯優(yōu)于藥物治療。相關(guān)研究還顯示,LVAD還可帶來神經(jīng)認(rèn)知功能和腎功能方面的改善和獲益[22-23],預(yù)示著LVAD正在成為一項(xiàng)更有前景的生命支持措施。

3.3 其他短期機(jī)械循環(huán)支持裝置

TandemHeart是一種經(jīng)皮心室輔助裝置,由排水管、回流管、離心泵和調(diào)節(jié)泵的控制臺組成,類似于體外膜氧合,但無膜式氧合器,提供了優(yōu)于主動脈內(nèi)球囊反搏的血流動力學(xué)支持。右心室輔助裝置與Impella裝置類似,降低右心房和右心室前負(fù)荷,增加肺動脈壓和左心室前負(fù)荷,用于以右心衰竭為主的患者。目前,機(jī)械循環(huán)支持主要用于改善終末期HFrEF患者的生活質(zhì)量,而HeartWare、共脈沖和左心房輔助裝置、無閥脈動泵等新設(shè)備正致力于發(fā)展射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)的適應(yīng)證。目前這些裝置證據(jù)仍較少,臨床應(yīng)用有限,見圖2[24]。

圖2 循環(huán)支持治療器械示意圖

4 全皮下植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器

在植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的基礎(chǔ)上,全皮下植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(subcutaneous implantable cardioverter defibrillator,S-ICD)主要由脈沖發(fā)生器和皮下電極導(dǎo)線組成,不通過靜脈至心臟途徑,避免了導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥。最近一項(xiàng)納入了26項(xiàng)研究,7 542例患者的薈萃分析[25]顯示,S-ICD較傳統(tǒng)ICD更安全、更有效,更適用于靜脈入路困難、有導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、感染風(fēng)險高、年輕的患者。但S-ICD不具備常規(guī)起搏功能,暫不推薦用于需起搏治療、抗心動過速和CRT的患者[26],這一局限也許在不久的將來與無導(dǎo)線起搏器的潛在結(jié)合被克服。當(dāng)前S-ICD的感知和檢測算法也有待進(jìn)一步優(yōu)化,最新證據(jù)還建議需雙區(qū)編程(將主動識別算法與第二個電擊區(qū)整合),以降低不適當(dāng)電擊的發(fā)生率,這無疑將進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。

5 房間隔分流術(shù)

5.1 房間隔分流裝置

房間隔分流裝置(interatrial shunt device,IASD)為直徑8 mm的裸金屬鎳框架,置于左右心房之間使血流順壓力階差流動。初期的REDUCE LAP-HF Ⅰ試驗(yàn)[27]顯示IASD可降低左心室舒張末期容積和肺動脈楔壓,改善運(yùn)動耐力和紐約心功能分級。但多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)REDUCE LAP-HF Ⅱ試驗(yàn)[28]剛剛發(fā)布的結(jié)果卻顯示,IASD并未降低HF事件的總發(fā)生率,也未改善LVEF≥40%的所有HF患者的健康狀況。

5.2 V波分流和心房流量調(diào)節(jié)器

心房流量調(diào)節(jié)器(atrial flow regulator,AFR)在心臟中的放置位置同IASD,但前者僅允許左心房血液單向流入右心房,而后者允許雙向流動。早期臨床研究[29]顯示,第一代 V波分流(V-Wave)封堵器同樣可改善紐約心功能分級和6分鐘步行試驗(yàn),但1年后裝置存在36%的狹窄率和14%的閉塞率。2017年首次將第二代V-Wave裝置用于臨床,AFR-PRELIEVE研究[30]未觀察到分流閉塞、腦卒中或新的右心衰竭,某些患者的臨床癥狀有所改善,考慮在HF患者中植入AFR裝置似乎是可行的。目前一些注冊研究正進(jìn)一步評估其安全性和有效性(NCT04405583、NCT03030274)及在重度肺動脈高壓中的應(yīng)用(NCT03022851),見圖3[31]。

注:a和b,IASD;c和d,V-Wave;e和f,AFR。

5.3 經(jīng)導(dǎo)管心房分流系統(tǒng)

剛開發(fā)的左心房到冠狀竇的分流術(shù),通過頸內(nèi)靜脈入路將一個H形支架植入左心房-冠狀靜脈竇中央,內(nèi)分流直徑為7 mm,理論上可降低房間隔分流的相關(guān)風(fēng)險,如右向左分流及分流栓塞,但樣本量為11例(HFpEF 7例,HFrEF 4例),初步研究結(jié)果顯示紐約心功能分級和6分鐘步行試驗(yàn)均得到明顯改善,有待更大規(guī)模試驗(yàn)[32]。

房間隔分流術(shù)通過創(chuàng)造一個從左心房到其他腔室的導(dǎo)管來降低左心房壓力,從而減少肺淤血所致的相關(guān)臨床癥狀。這一新興的技術(shù)安全性良好,適應(yīng)證廣,價格較其他HF器械便宜,易于推廣,在改善心功能和生活質(zhì)量方面取得了令人鼓舞的結(jié)果,有望成為HF尤其是HFpEF治療中的一個重要里程碑。

6 經(jīng)皮心室修復(fù)術(shù)

降落傘裝置(Parachute)通過微創(chuàng)的介入術(shù)式,將裝置置于左心室心尖部,可封堵室壁瘤,從而增加有效射血。一項(xiàng)歐洲試驗(yàn)PARACHUTE Ⅲ[33]證實(shí)了Parachute可降低左心室容積并產(chǎn)生積極的血流動力學(xué)效應(yīng),從而改善同步收縮并增強(qiáng)了心室-動脈間的相互作用,提示可能出現(xiàn)左心室逆向重塑。但Parachute畢竟是異物,感染和血栓風(fēng)險使其臨床應(yīng)用受到限制,有待PARACHUTE Ⅳ研究進(jìn)一步明確其安全性和在缺血性HF中的作用。與之相反,左心室擴(kuò)張器是一種類似彈簧的裝置,擬通過對左心室施加擴(kuò)張的力,以增強(qiáng)其充盈能力。有ImCardia和CORolla兩種左心室擴(kuò)張器正在研發(fā),分別植入心包和心內(nèi)膜,目前多數(shù)研究還停留在動物實(shí)驗(yàn)階段。

7 HF的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

7.1 心臟收縮力調(diào)節(jié)器

心臟收縮力調(diào)節(jié)器(cardiac contractility modulation,CCM)主要由脈沖發(fā)生器、一根心房導(dǎo)線和兩根心室導(dǎo)線構(gòu)成,通過對心室絕對不應(yīng)期電刺激,提高心室肌收縮力。目前多項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)(NCT00112125、NCT03102437、NCT03339310、NCT01381172)顯示該裝置不僅可提高HFrEF患者運(yùn)動耐量、紐約心功能分級和生活質(zhì)量,還能改善心血管死亡和HF住院的復(fù)合終點(diǎn)。安全性方面,目前全球5 000多例CCM植入患者,無1例與CCM治療相關(guān)的致心律失常的報(bào)告,較起搏器植入相比不增加感染率和血栓栓塞發(fā)生率[34]。FDA于2019年批準(zhǔn)了該設(shè)備,同年《2019歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會專家共識:心力衰竭的藥物治療、程序、設(shè)備以及患者管理》[35]推薦HFrEF(LVEF為25%～45%)、QRS波群時限<130 ms的患者可考慮植入CCM,填補(bǔ)了無CRT指征的癥狀性HF器械治療的空缺。

目前指南尚無明確的推薦,主要是缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,歐洲正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心注冊研究(CCM-REG)以進(jìn)一步解決這一問題。而且CCM通過感知P波來實(shí)現(xiàn)心室起搏,理論上無法應(yīng)用于房顫等異位心律的患者,然而FIX-HF-5C2試驗(yàn)[36]采用了兩個心室導(dǎo)聯(lián)的獨(dú)特感測算法來區(qū)分房室結(jié)以上起源(即竇性心律或房顫心律)與心室起源(即室性期前收縮)的沖動,結(jié)果提示房顫患者也可能受益于CCM。值得注意的是,FIX-HF-5亞組和FIX-HF-5C研究及之前的多項(xiàng)研究同時觀察到在LVEF較高的患者中植入CCM獲益更大,基于這一發(fā)現(xiàn),CCM-HFpEF試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心糎FpEF患者來進(jìn)一步證實(shí),以期進(jìn)一步擴(kuò)大CCM的適應(yīng)證?，F(xiàn)有研究中,超過90%的患者需同時植入CCM和ICD裝置,即需雙側(cè)植入,為此Impulse Dynamics公司正在開發(fā)一種組合式單心室ICD-CCM設(shè)備,將ICD與CCM整合在一臺設(shè)備中,同時結(jié)合可充電電池執(zhí)行所有非生命支持功能,預(yù)期電池壽命為20年。未來CCM與CRT的結(jié)合可能是CRT失敗或無應(yīng)答的新選擇,見圖4[37]。

注:BAT,壓力反射激活療法。

7.2 交感神經(jīng)抑制和迷走神經(jīng)刺激

交感神經(jīng)的過度激活和副交感神經(jīng)活動減少是心臟損傷、充血和每搏輸出量減少的代償機(jī)制,因此神經(jīng)調(diào)節(jié)成為HF治療的新思路。迷走神經(jīng)刺激通過對頸動脈分叉以下的迷走神經(jīng)發(fā)放電刺激,使心率降低約10%,可顯著改善紐約心功能分級、6分鐘步行試驗(yàn)以及明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評分,但死亡率和住院率無明顯改善。目前迷走神經(jīng)刺激已通過歐洲共同體認(rèn)證,正在進(jìn)行兩項(xiàng)分別針對HFrEF(NCT 03425422)[38]和HFpEF(NCT 03163030)[39]患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

壓力反射激活療法(baroreflex activation therapy,BAT)是通過電刺激頸動脈壓力感受器導(dǎo)致中樞介導(dǎo)的交感神經(jīng)信號減少和副交感神經(jīng)信號增加。HOPE4HF(NCT01720160)[40]與BeAT-HF(NCT02627196)[41]這兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了BAT的安全性和有效性,紐約心功能分級、6分鐘步行試驗(yàn)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評分和N末端腦鈉肽前體水平均得到顯著改善,預(yù)計(jì)2023年底將發(fā)布BAT影響HF患者住院率和死亡率的結(jié)果?；诔跗谠囼?yàn)的成效,FDA于2019年批準(zhǔn)了BAT系統(tǒng)用于HFrEF的器械治療,這是FDA批準(zhǔn)的唯一一種用于該適應(yīng)證的心臟自主調(diào)節(jié)裝置[42]。

腎去交感神經(jīng)術(shù)(renal sympathetic denervation,RDN)可降低高血壓患者的交感神經(jīng)活動和血壓,最初是用于治療頑固性高血壓。薈萃分析[43]發(fā)現(xiàn)RDN在HF患者中也有益處,LVEF平均增加了4.25%(95%CI1.77～6.72,P<0.001,I2=69%),6分鐘步行試驗(yàn)距離增加(MD=50.28 m,95%CI8.78～91.78,P=0.02,I2=81%),結(jié)果表明RDN可有效增加HFrEF患者的LVEF和6分鐘步行試驗(yàn)距離。Xu等[44]和Kresoja等[45]研究的結(jié)果表明,RDN改善了心室舒張功能,顯示RDN治療HFpEF患者似乎也是有效且安全的,但其對HF遠(yuǎn)期預(yù)后的影響以及是否會擠壓HF藥物的使用空間有待進(jìn)一步研究。

7.3 膈神經(jīng)刺激

對于合并中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)的HFrEF患者,針對CSA行氣道正壓通氣治療無明顯的益處,反而可能導(dǎo)致死亡率增加。而近期的研究發(fā)現(xiàn),膈神經(jīng)刺激改善了CSA患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)和生活質(zhì)量,并顯示出良好的安全性[46],于2018年獲得FDA批準(zhǔn)。《2019歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會專家共識:心力衰竭的藥物治療、程序、設(shè)備以及患者管理》也提及該療法,但在提出“積極建議”之前,還需進(jìn)行一項(xiàng)研究來調(diào)查膈神經(jīng)刺激對發(fā)病率和死亡率的影響。2020年無癥狀膈肌刺激術(shù)成為該領(lǐng)域新的突破口,研究(NCT04176744、NCT05302752)仍在進(jìn)行中,有望成為替代的方案。

綜上所述,隨著HF器械治療技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展,已幫助許多HF患者從生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后上得到了改善。但不少治療措施目前的研究尚不充分,安全性及有效性還有待更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。有些技術(shù)可能會帶來其他風(fēng)險和并發(fā)癥,需進(jìn)一步改進(jìn),許多新型治療器械也尚在研發(fā)。希望在不久的將來,HF治療器械能更好地應(yīng)用于臨床,結(jié)合優(yōu)化藥物治療,幫助HF患者活得更長,活得更好。