宋思儀 劉 韜 嚴寶妹 沈鴻源 周瓊娟 梁偉翔

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 廣東廣州 510000

近年來,“三胎政策”的開放使得生殖醫(yī)學備受重視,在妊娠周期內,每一次完整有效的妊娠監(jiān)督在一定程度上可以預防不良妊娠結局的發(fā)生。子宮動脈(Uterine artery, Ut-A)作為子宮的主要供血動脈,在妊娠的各個階段均扮演著重要的角色,而子宮螺旋動脈作為子宮動脈的終末分支,在正常妊娠過程中受胎盤滋養(yǎng)細胞的逐步侵蝕發(fā)生重鑄,與胎盤血流一起構建成了胎兒與母體間循環(huán)的橋梁,目前已有研究證明在妊娠20周內,子宮動脈血流參數未能發(fā)生相應改變的孕婦是妊娠期風險最高的人群之一,容易發(fā)生早產、流產以及胎兒宮內生長受限(IUGR)等不良的妊娠結局[1],且有文獻表明母體子宮動脈與胎盤的血流灌注密切相關[2],故妊娠期內對子宮動脈血流灌注情況的監(jiān)測十分重要,而在目前諸多檢查手段中,彩色多普勒超聲作為一種快捷、經濟而無輻射的檢查手段便成為了孕期首要的篩查方式之一。通過測量子宮動脈的血流參數,不僅可以直觀的反應子宮動脈血流動力學變化,也可以成為評估臨床治療效果的一項重要指標。

但并非所有妊娠期疾病均可累及子宮動脈并且導致子宮動脈血流動力學發(fā)生改變;同時,針對不同的妊娠期疾病對子宮動脈血流動力學產生的影響程度也不盡相同。先兆子癇作為一種以高血壓及蛋白尿為主要臨床癥狀的妊娠期疾病,主要致病因素為全身小動脈的痙攣,故其對子宮動脈的影響是顯而易見的;同時,諸多研究者已經對子宮動脈血流參數在先兆子癇的應用展開了一系列的深入研究,其應用價值已得到公認。Natalia Lazzarin[2]等對不同病因導致的復發(fā)性流產(RSA)患者的黃體期子宮動脈平均搏動指數(PI)進行統(tǒng)計分析,該研究中主要包括的RSA病因有甲狀腺異常、遺傳性血栓形成傾向、抗磷脂抗體綜合征、子宮解剖異常、遺傳基因異常、自身免疫性疾病以及其他不明原因的RSA,其中只有子宮解剖異常、抗磷脂抗體綜合征和其他原因不明的RSA患者的PI值明顯高于可生育對照組,四者PI值分別約2.82±1.0、2.70±1.1、2.60±0.7以及2.08±0.47。其中,因子宮解剖異常導致的PI值的改變可能是由于血管解剖的異常所致,與妊娠期母體血流微循環(huán)的變化相關性不大;抗磷脂抗體綜合征以一種易栓性的自身免疫性疾病逐漸得以重視,患者因抗磷脂抗體的存在而導致血管內皮受損從而形成子宮動脈的微循環(huán)血栓,使得子宮動脈的PI值發(fā)生改變;而對于不明原因的復發(fā)性流產患者的子宮動脈血流評估的研究目前相對較少。綜上所述,對子宮動脈血流動力學的評估在子癇前期以及抗磷脂抗體綜合征兩類疾病的應用價值最大,故本文選擇圍繞上述兩種疾病來闡述子宮動脈彩色多普勒血流參數在二者的應用價值。

1 子宮動脈主要血流動力學指標及其在妊娠期的應用價值

目前常用的血流參數指標有血流阻力指數(Resistance Index, RI)、搏動指數(Pulsatility Index, PI)、子宮動脈收縮期與舒張期流速比值(S/D)及舒張早期切跡指數(notch index, NI)。在對子宮動脈血流動力學進行分析前,應明確子宮動脈從未孕狀態(tài)到受孕狀態(tài)的過程中存在動態(tài)的變化,在未孕狀態(tài)下的子宮動脈為高阻低排型的血流特征;而在正常妊娠的過程中,子宮動脈為保證胎盤及胎兒血供,會由非妊娠期時期的高阻低排型的血流狀態(tài)逐漸轉變成為低阻高排型[3]。同時隨著妊娠周期的增長,子宮動脈阻力也會逐漸降低。隨著研究的逐步深入,不同學者對不同的血流參數指標的應用價值持有著不同的態(tài)度。

1.1 子宮動脈血流阻力指數(RI值)

RI作為超聲頻譜多普勒常用彩色血流參數指標之一,主要反映的是檢測處血流進行時所遇到的前方的阻力,RI值越高則血管阻力就越大。S. H. Bao[4]等記錄了從妊娠試驗陽性開始直到妊娠32周或流產時每兩周的子宮動脈RI水平,研究表明在妊娠8周時,流產婦女的子宮動脈 RI水平為(0.51±0.08)顯著高于活產婦女(0.42±0.03);同時該研究者利用ROC曲線分析進一步來驗證妊娠8周時子宮動脈RI水平的辨別力,結果表明,妊娠8周時子宮動脈RI水平能夠有效區(qū)分流產婦女和活產婦女,曲線下面積(AUC)為85.29%,且通過統(tǒng)計分析得出子宮動脈ROC曲線中0.45的截止點是靈敏度(83.33%)和特異性(87.78%)的最佳平衡點,通過將子宮動脈RI=0.45為臨界值所得到的陰性預測值為97.53%。

1.2 子宮動脈搏動指數(PI值)

但目前越來越多研究者將PI值作為妊娠并發(fā)癥的首選篩查指標,它不僅能夠反映收縮期峰值流速和舒張末期流速,還能反映整個周期的平均流速,代表血流波形的整體情況[5]。有研究者單獨使用PI值以期預測妊娠期高血壓的發(fā)生,該研究周期主要集中于妊娠早、中期,經統(tǒng)計分析得出,妊娠早期以子宮動脈PI>2.51為異常,敏感性和特異性估計分別為81.5%和95.2%;在妊娠中期,以子宮動脈PI>1.32作為異常值,敏感性為92.6%,特異性為84.7%,顯而易見子宮動脈PI對妊娠期高血壓的診斷具有較高的預測價值,同時該研究者發(fā)現,聯合妊娠早、中期子宮動脈PI可以獲得更好的診斷準確率[6]。而部分研究[7-8]亦表明單獨應用平均PI在妊娠并發(fā)癥的診斷效能均較低,需聯合臨床指標或者多種血流指標同時使用才能相應提高診斷正確率。

孟凡會[9]等單獨利用平均PI(mPI)、平均RI(mRI)及兩側舒張早期切跡在11～13+6周預測不良妊娠結局的診斷效能較低,曲線下面積(AUC)分別為0.542、0.574及0.521,而三者聯合應用時的AUC為0.648,表明子宮動脈多普勒多參數的聯合可提升其診斷價值。同時該研究者建立了妊娠11～13+6周子宮動脈多普勒參數在正常妊娠婦女的正常參考值,妊娠11～11+6周時mPI、mRI分別為1.69、0.76,妊娠12～12+6周時mPI、mRI分別為1.61、0.75,妊娠 13～13+6周時mPI、mRI 分別為1.56、0.74,而兩側舒張早期切跡因無具體數值采用出現率的方式進行評估,建立正常參考范圍可為臨床提供更多參考依據,從而減少不良妊娠結局的發(fā)生。

1.3 子宮動脈頻譜舒張早期切跡及切跡指數(NI值)

在正常妊娠過程中,隨子宮動脈阻力的下降,舒張早期的切跡逐漸變淺甚至消失,舒張期流速相應增快,故妊娠期內子宮動脈頻譜舒張早期切跡的持續(xù)性存在是子宮動脈血流動力學呈高阻力狀態(tài)的一個風向標。目前大多數研究集中于觀察該切跡的存在與否,對于舒張期切跡深淺程度的量化評估的研究欠豐富。故Rolf Becker等[10]首次提出使用舒張期切跡指數(NI值)對舒張期早期切跡進行賦值,計算公式為NI=(C-D)/C,C定義為舒張期峰值,D定義為收縮期后最低點,且該研究者發(fā)現舒張期切跡指數與不良妊娠結局之間存在明顯的相關性,當平均PI>2.0,且NI>0.1時,不良妊娠結局的發(fā)生率達38.4%。

自Rolf Becker等首次提出NI值以來,Kayo Takahashi 等[11]對1536名孕16～23周的單胎妊娠婦女進行前瞻性研究,分別比較了平均切跡深度指數(mNDI)、平均搏動指數(mPI)和平均阻力指數(mRI)三種子宮動脈血流參數對預測早發(fā)性先兆子癇(EO-PE)的價值,研究結果表明,mNDI為僅次于mPI的陽性預測指標。其次Pankaj Desai等[12]在此基礎上應用NDI對229名孕11～14周的妊娠期婦女進行前瞻性研究,經研究結果得出當NDI>0.55時,受觀察者在妊娠后期發(fā)展為先兆子癇的幾率會相應增加。

2 子宮動脈血流參數在先兆子癇中的應用

先兆子癇(Preeclampsia, PE)作為妊娠期特有疾病之一,發(fā)病率約2%～8%[13],可累及全身重要器官及系統(tǒng)而造成嚴重的損害,同時PE對母體及胎兒均有著極大的威脅[14]。

2.1 子宮動脈血流參數在預測PE的應用價值

臨床上通常將先兆子癇患者以孕34周為界分為早發(fā)型子癇前期(early-onset preeclampsia, E-PE)和晚發(fā)型子癇前期(late-onset preeclampsia, LoPE)[15],故有學者認為先兆子癇的發(fā)病時間愈早其造成的妊娠風險也就越高,便針對不同時期的PE的子宮動脈血流參數進行了一系列的分析。

2.1.1 子宮動脈血流參數在E-PE的應用 王勇等[16]利用微小RNA-18a(miR-18a)聯合子宮動脈血流參數探討其對E-PE的預測價值,其實驗結果得出先兆子癇患者的子宮動脈超聲參數均高于正常對照組,且miR-18a聯合PI對早發(fā)型先兆子癇的預測價值最高,敏感度為82.35%、特異度為83.84%,約登指數為0.662。Meng Li等[17]對8750例孕21～23周的單胎妊娠孕婦的子宮動脈超聲參數進行回顧性群組調查研究分析得出,平均搏動指數的中值倍數每增加0.1,先兆子癇的風險增加13%; 平均阻力指數的中值倍數每增加0.1,先兆子癇的風險增加22%。

2.1.2 子宮動脈血流參數在LoPE的應用 同時,薛勤等[18]對94例LoPE患者與106名同時期健康孕婦進行了子宮動脈血流參數的對比評估,結果顯示PE組PI、RI、S/D分別約1.04、0.58、2.40,舒張早期切跡出現例數約38名,以上參數均高于正常對照組(0.74、0.48、1.90),且均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01),其中在正常對照組中有2名存在舒張早期切跡的孕婦,其UAPI值均大于1.2。綜上所述,子宮動脈血流參數不論對于早發(fā)型先兆子癇還是晚發(fā)型先兆子癇的均有較高的預測價值。

3 子宮動脈血流參數在抗磷脂綜合征中的應用

抗磷脂綜合征(Antiphospholipid syndrome, APS)是一種自身免疫性疾病,是后天獲得性高凝狀態(tài)較常見的原因之一,其主要臨床表現有動脈、靜脈或微血管的血栓形成以及流產、晚期胎兒宮內死亡和嚴重的先兆子癇等不良妊娠并發(fā)癥[19]。據統(tǒng)計,上述妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率約30%,而臨床上大約90%以上的妊娠失敗均發(fā)生在沒有接受過治療的APS患者,故妊娠合并APS患者的早期臨床診斷以及干預十分重要;目前對于APS造成不良妊娠結局的機制可能是抗磷脂抗體(APA)直接損傷了滋養(yǎng)細胞,抑制了滋養(yǎng)細胞增殖并減弱其侵蝕能力,從而影響到了子宮螺旋動脈血管重鑄[20-21]。

在過去二十年中,已有大量研究證明子宮動脈彩色多普勒超聲參數與APS妊娠結局的發(fā)生具有密切的相關性,具有在不良妊娠結局發(fā)生之前即可判斷滋養(yǎng)細胞受損狀態(tài)的優(yōu)勢。Farrell[22]等對異常的子宮動脈多普勒波形與妊娠<34周的胎兒生長發(fā)育遲緩和早產的發(fā)生率進行統(tǒng)計學分析(分別為P=0.045和P=0.003)。D. Le Thi Huong[23]等提出妊娠中期多普勒超聲檢查是抗磷脂綜合征晚期妊娠結局的最佳預測指標,同時,此研究結論表明在多變量分析中,孕中期子宮動脈舒張早期切跡是唯一的預測因素。

上述研究均集中在妊娠的中晚期,目前對妊娠合并APS患者妊娠早期的子宮動脈血流參數研究占比較少,夏暉[24]等通過對80例APS孕婦及80例健康孕婦進行子宮動脈彩色多普勒超聲動態(tài)評估,所有入組孕婦均根據孕周大小被分為三組,早早孕組、早孕組及中孕組,而APS患者則根據其隨訪的妊娠預后再次細分為預后良好組和預后不良組,研究結果顯示所有孕婦在妊娠過程中子宮動脈血流參數均呈逐漸降低趨勢,但APS孕婦降低趨勢較健康婦女明顯不足,且早早孕期、早孕期、中孕期的PI、RI、S/D預測APS孕婦不良妊娠結局的AUC均大于0.5,上述研究結果表明,彩色多普勒超聲可動態(tài)監(jiān)測APS孕婦子宮動脈動脈血流變化,同時子宮動脈血流參數在妊娠早早孕期、早孕期、中孕期均具有一定的預測價值。嚴寶妹[25]等對109例妊娠周期處于5～10周之間的APS患者的雙側子宮動脈RI、PI、S/D及頻譜形態(tài)的測量與觀察發(fā)現,雙側子宮動脈因胚胎著床的不同而產生血流參數的變化,該差異具有統(tǒng)計學意義;持續(xù)妊娠組優(yōu)勢側PI、RI、S/D及非優(yōu)勢側RI均比停育組低(P<0.05);同時,該研究者將子宮動脈頻譜形態(tài)分為A、B兩種形態(tài),A型內膜為無切跡或淺切跡內膜,B型內膜為深切跡內膜,胚胎停育組以B型內膜為主(P<0.01),證明子宮動脈血流參數具有預測APS的臨床價值,且聯合雙側子宮動脈及頻譜形態(tài)診斷效能最高。

4 展望

先兆子癇及抗磷脂綜合征兩類疾病均可累及到子宮-胎盤微循環(huán),影響子宮螺旋動脈的鑄型,導致了諸多不良的妊娠結局的發(fā)生,從目前的研究進展來看,子宮動脈血流參數也利用該機制發(fā)揮了對上述兩類疾病診斷及預測應用價值,但多數研究仍然需要進一步完善。迄今為止,對于子宮動脈血流參數大多集中于PI、RI及S/D值三者之間,且不同學者對于三種血流參數的診斷有效性持有不同的見解,故后續(xù)研究可繼續(xù)豐富子宮動脈的血流參數,如舒張早期切跡指數、舒張早期平均流速或者子宮動脈峰值流速,多模態(tài)的超聲評估可進一步提高其對疾病診斷效能,即時提示臨床實施干預措施來改善PE及APS的妊娠預后。