劉展 陶勝忠 王艮衛(wèi) 王在斌 耿曉騰 馬帥 張棟韜 尹夢磊

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（鄭州 450000）

時至今日，開顱夾閉動脈瘤仍是治療顱內(nèi)動脈瘤、尤其是合并嚴(yán)重蛛網(wǎng)膜下腔出血或者顱內(nèi)血腫的破裂動脈瘤的重要手段［1-3］。除了疾病的因素外，術(shù)中并發(fā)癥或不良事件（adverse event）如術(shù)中動脈瘤破裂、載瘤和穿支動脈損傷及術(shù)中急性腦膨出等也是影響預(yù)后的重要因素［4］。為了減少術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)者應(yīng)在術(shù)前盡可能深入了解動脈瘤及其周邊組織的相關(guān)解剖信息，并制定個體化的精準(zhǔn)手術(shù)計劃。盡管術(shù)前三維CTA 或者DSA 檢查已經(jīng)能為發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤及制定后續(xù)治療方案提供必要的參考，但由于影像醫(yī)生和臨床醫(yī)生觀察出發(fā)點的差異及單純?nèi)SCTA 或DSA的局限性（例如兩者不能同時對血管和顱骨以外的腦組織較好顯像），而不能完全達(dá)到精準(zhǔn)手術(shù)對解剖細(xì)節(jié)的要求。因此，為了能借助不同方法各自的成像優(yōu)勢，更直觀地得到符合真實解剖的影像，多模態(tài)影像融合和三維重建技術(shù)被應(yīng)用于動脈瘤的診斷和治療中［5-8］。但之前的研究主要集中于描述該技術(shù)的三維可視化優(yōu)勢，而較少探討它究竟通過對哪些細(xì)節(jié)的發(fā)掘來完善手術(shù)過程。為此，本研究利用影像后處理軟件3D Slicer，對一組伴有高Hunt-Hess 分級的前循環(huán)動脈瘤患者的術(shù)前CT 和CTA 影像進(jìn)行融合并三維重建，再通過制定個體化的精準(zhǔn)手術(shù)計劃來指導(dǎo)隨后的動脈瘤夾閉，并探討該技術(shù)在減少術(shù)中并發(fā)癥中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2020 年10 月至2022 年11 月，選擇鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的、伴有嚴(yán)重蛛網(wǎng)膜下腔出血或者腦內(nèi)血腫的破裂前循環(huán)動脈瘤患者23 例，其中男12 例，女11 例，年齡33 ～67 歲，平均（52.17 ± 9.81）歲。根據(jù)入院后患者CT 和CTA 影像進(jìn)行影像融合并三維重建，制定精準(zhǔn)手術(shù)計劃后進(jìn)行手術(shù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時機(jī)在發(fā)病后6 ～48 h；入院時Hunt-Hess 分級≥3 級，伴發(fā)病后意識障礙進(jìn)行性加重；CT 提示有明確蛛網(wǎng)膜下腔出血且Fisher 分級≥3 級；單發(fā)或單側(cè)多發(fā)動脈瘤或者雙側(cè)多發(fā)動脈瘤但能明確責(zé)任動脈瘤位于單側(cè)，瘤頸發(fā)自于頸內(nèi)動脈后交通動脈段、大腦中動脈及其分支和前交通動脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：Hunt-Hess 分級＜3 級；多發(fā)動脈瘤無法明確責(zé)任動脈瘤；有明確手術(shù)禁忌證；頸內(nèi)動脈眼動脈段近端及后循環(huán)動脈瘤；拒絕接受開顱手術(shù)者。本研究已獲鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 影像融合和三維重建 所有患者術(shù)前均在影像科接受CT（層厚1.0 mm）和頭頸部CTA 掃描（GE公司，256 排雙源CT）。將患者原始DICOM 數(shù)據(jù)導(dǎo)入到3D Slicer 4.10.2 中，經(jīng)過自動剛性配準(zhǔn)［General registration（Brain）模塊］、圖像分割（Editor 和Segment Editor 模塊），分別生成顱骨、腦組織、血腫、顱內(nèi)血管、動脈瘤和腦室等圖像，然后模擬生成經(jīng)翼點入路動脈瘤夾閉時、包括各解剖細(xì)節(jié)的三維體繪制圖像（Volume Rendering 模塊）。并通過調(diào)節(jié)“Volume properties”中“Scalar Opacity Mapping”對動脈瘤頸顯示不清、載瘤動脈狹窄或者瘤體與細(xì)小動脈的粘連時的圖像進(jìn)行調(diào)節(jié)，盡量還原其解剖關(guān)系（圖1-2）。按最近距離、最少牽拉和最佳顯露的原則，模擬出頭偏轉(zhuǎn)和后仰角度、骨窗范圍、血腫和動脈瘤疑似破裂部位關(guān)系、載瘤動脈走形和顯露順序、瘤頸顯露順序和暴露面以及夾閉方式。其中頭偏轉(zhuǎn)、后仰角度及骨窗范圍的確定方法是：首先調(diào)整頭位使術(shù)側(cè)額骨顴突處于術(shù)者視野中心水平位，勾畫跨越額顳骨近菱形骨瓣。骨窗最下外側(cè)距側(cè)裂后支末端2 cm 并與顴弓平行，向內(nèi)至同側(cè)經(jīng)眶上切跡眉弓上緣垂線處，前緣沿眉弓至顴骨額蝶突和額骨顴突后緣在蝶骨表面的投影線，后緣不超過顴弓根部垂線（合并巨大額顳葉血腫者向后上方擴(kuò)展）。從骨窗面去除蝶骨嵴至眶腦膜韌帶，基底和骨窗前緣平齊（圖1F）。再模擬出術(shù)野和顯微鏡下視野中心矢狀面：以后交通動脈瘤為例，以動脈瘤瘤頸部、骨窗前緣蝶骨嵴磨除后殘端中點和大腦中動脈M1、M2 段分叉處繪制的前至頸內(nèi)動脈上表面、后至骨窗的三角形為整個術(shù)野正中矢狀面。顯微鏡下視野中心矢狀面取術(shù)野正中矢狀面內(nèi)、高度約2 cm 的四邊形平面，將瘤頸置于視野面前端中心。偏轉(zhuǎn)并后仰頭部使顯微鏡下視野矢狀面與手術(shù)床面垂直（前交通動脈動脈瘤此面與床面平行）并位于術(shù)野矢狀面中部，此時頭偏轉(zhuǎn)角度及根據(jù)常規(guī)顯微鏡偏移角度（20 ～30°）修正的后仰角度即為擺放頭位時的偏轉(zhuǎn)角度和后仰角度（圖1G-L）。

圖1 1 例合并左側(cè)顳葉巨大血腫的左側(cè)后交通段動脈瘤術(shù)前規(guī)劃圖Fig.1 A case of left PCoA aneurysm with a large temporal lobe hematoma

1.3 手術(shù)過程 由兩名同等資歷術(shù)者隨機(jī)采用常規(guī)翼點入路、或根據(jù)手術(shù)計劃來擺放頭位并使用Myfield 頭架固定。分別按CT 顯示腦葉血腫范圍和模擬術(shù)中確定的骨窗范圍，行額顳部游離骨瓣并磨除蝶骨嵴完成開顱。再由同一名高年資術(shù)者按術(shù)前計劃清除部分血腫后，打開外側(cè)裂，沿大腦中動脈、頸內(nèi)動脈及大腦前動脈的安全側(cè)分離，顯露載瘤動脈和動脈瘤頸。臨時阻斷載瘤動脈降低動脈瘤張力后，進(jìn)一步分離顯露瘤頸和部分瘤體，并根據(jù)術(shù)前規(guī)劃的夾閉線夾閉動脈瘤頸，再調(diào)整或增加動脈瘤夾直至動脈瘤完全閉塞（術(shù)中吲哚菁綠靜脈注射后動脈瘤不顯影、無瘤頸殘留、切開動脈瘤無出血、載瘤及細(xì)小分支顯影良好）。夾閉動脈瘤后根據(jù)術(shù)前腦內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔血腫量（超過30 mL 且具有明顯占位效應(yīng)）、通過調(diào)節(jié)體位清除腦內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔血腫，并行蛛網(wǎng)膜下腔（30 mg罌粟堿融入50 mL 37 ℃生理鹽水）灌洗、終板造瘺或腦室外引流等操作后，嚴(yán)密縫合硬腦膜并放還骨瓣。如關(guān)閉硬膜時額葉較術(shù)前無明顯塌陷，則減張縫合硬腦膜并去除骨瓣。以術(shù)中實際觀察操作作為金標(biāo)準(zhǔn)評價依托三維圖像制定的精準(zhǔn)手術(shù)計劃對減少術(shù)中并發(fā)癥的作用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0 對計劃的手術(shù)頭位、動脈瘤形態(tài)、瘤頸指向、瘤頸形態(tài)及周邊細(xì)小分支動脈等與術(shù)中真實情況進(jìn)行對比并行Kappa一致性檢驗，并對導(dǎo)致術(shù)中動脈瘤破裂的因素進(jìn)行非參數(shù)相關(guān)分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前動脈瘤三維影像與術(shù)中觀察比較結(jié)果 術(shù)前三維圖像中顯示動脈瘤源于頸內(nèi)動脈后交通段6 例（26.1%），前交通動脈5 例（21.7%），大腦中動脈分支12 例（52.2%）。血腫位于側(cè)裂及腦葉內(nèi)者15 例（65.2%），側(cè)裂及腦室內(nèi)者5 例（21.7%），側(cè)裂、腦葉及腦室內(nèi)者3例（13.0%）。動脈瘤均為囊性動脈瘤。瘤頸寬度小于瘤體最寬處者20例（86.9%），大于等于最寬處者3 例（13.0%）。瘤體為單一囊狀者15 例（65.2%），擁有明顯囊狀子瘤樣凸起者8 例（34.7%）。子瘤近瘤頸處3 例（13.0%），遠(yuǎn)離瘤頸處5 例（21.7%）。12 例大腦中動脈瘤中，大腦中動脈相對于蝶骨嵴向前上移位12 例（100%）；6 例后交通動脈瘤中，大腦中動脈向前上移位4 例（66.6%），向后側(cè)移位2 例（33.3%）；5 例前交通動脈動脈瘤中，大腦中動脈向蝶骨嵴前上方移位者2 例（40.0%），無明顯移位者3 例（60.0%）（圖1-2）。與術(shù)前三維手術(shù)計劃對比，術(shù)中看到動脈瘤形態(tài)、動脈瘤瘤頸指向、動脈瘤和載瘤動脈相對位置、主載瘤動脈走形都無差別。

2.2 術(shù)前模擬頭位、瘤頸形態(tài)及模擬夾閉與術(shù)中觀察、操作結(jié)果的比較 手術(shù)采用常規(guī)流程擺放頭位及開顱者10 例（43.5%），參考術(shù)前規(guī)劃入路擺放頭位及開顱者13 例（56.5%）。常規(guī)開顱組中，動脈瘤完全夾閉前需旋轉(zhuǎn)、升降手術(shù)床來增加術(shù)野暴露者7 例（30.4%），打開硬腦膜后需再次磨除蝶骨嵴以擴(kuò)大術(shù)野者5 例（21.7%）。參照規(guī)劃入路開顱組動脈瘤夾閉前無手術(shù)床調(diào)整及二次磨除骨質(zhì)。調(diào)整手術(shù)床和二次磨除骨質(zhì)在兩組中存在顯著差異（P＜0.05），參照規(guī)劃入路開顱與術(shù)中避免調(diào)整手術(shù)床及二次磨除蝶骨嵴呈正相關(guān)關(guān)系（r偏轉(zhuǎn)=0.754，P＜0.01；r磨除=0.523，P＜0.05）（表1）。

表1 頭位擺放及開顱方式與術(shù)中調(diào)整手術(shù)床及二次磨除蝶骨嵴組間比較及相關(guān)關(guān)系Tab.1 Difference and correlation of intraoperative adjustment of head position and secondary removing of sphenoid ridge between the two group of crantomy

暴露瘤頸后，瘤頸形態(tài)在模擬術(shù)野中與實際視野完全吻合者21 例（91.3%），術(shù)前認(rèn)為無瘤頸而術(shù)中仔細(xì)清除血腫和蛛網(wǎng)膜粘連后可見瘤頸者2 例（8.6%）。模擬術(shù)野中未顯示而術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤頸處存在細(xì)小動脈者2 例（8.6%）（1 例細(xì)小后交通動脈及1 例脈絡(luò)膜前動脈）。模擬術(shù)野中未提示瘤頸瘤體過度區(qū)菲薄而術(shù)中因該處菲薄導(dǎo)致分離時出血者2 例（8.6%）。

夾閉動脈瘤時，實際夾閉方式和術(shù)前模擬夾閉方式基本一致者20 例（86.9%），因普通動脈瘤夾和開窗動脈瘤夾轉(zhuǎn)換導(dǎo)致的夾閉線與載瘤動脈關(guān)系改變者3 例（13.0%），包括后交通動脈動脈瘤1 例和前交通動脈動脈瘤2 例。三維手術(shù)計劃對瘤頸形態(tài)、瘤頸旁細(xì)小動脈、瘤頸瘤體過渡區(qū)明顯薄弱區(qū)和夾閉方式判斷的靈敏度、特異度見表2 - 5。手術(shù)計劃對前三者判斷與術(shù)中發(fā)現(xiàn)一致性較高（Kappa 值均大于0.6），而對夾閉方式的判斷則與術(shù)中實際一致性較差（Kappa=0.355）。分離瘤頸過程中的動脈瘤出血與瘤頸存在薄弱區(qū)相關(guān)（r=0.673，P＜0.01）；本組中未發(fā)現(xiàn)與3 例（13.0%）動脈瘤夾釋放過程中動脈瘤出血的相關(guān)觀察項目。本組中動脈瘤均完全夾閉，無載瘤動脈和瘤頸旁細(xì)小動脈閉塞。

表2 術(shù)前三維重建圖像中是否有明確瘤頸和術(shù)中實際發(fā)現(xiàn)對照Tab.2 Aneurysm neck in 3D reconstructed images and intraoperative observation 例

表3 術(shù)前三維圖像中瘤頸存在薄弱部位和術(shù)中發(fā)現(xiàn)對照Tab.3 Weakness of aneurysm neck in 3D images and intraoperative ovservation 例

表4 術(shù)前模擬發(fā)現(xiàn)瘤頸處細(xì)小血管分支和術(shù)中發(fā)現(xiàn)比較Tab.4 Small arterial branches around the aneurysm neck in 3D images and intraoperative observation例

表5 術(shù)前模擬使用動脈瘤夾和術(shù)中實際使用動脈瘤夾比較Tab.5 Simulated clipping in 3D images and the real clipping in operation 例

2.3 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后72 h 內(nèi)復(fù)查CT 顯示額底腦挫裂傷伴血腫3 例，血腫＜15 mL 未再次手術(shù)2例（8.0%），血腫大于30 mL 行再次血腫清除者1例（4.0%）。3 例術(shù)前均為前交通動脈動脈瘤合并大量蛛網(wǎng)膜下腔和腦室出血。

3 討論

在血管內(nèi)治療蓬勃發(fā)展的今天，開顱夾閉動脈瘤仍然是治療部分動脈瘤的有效手段。尤其當(dāng)動脈瘤破裂導(dǎo)致嚴(yán)重的顱內(nèi)血腫時［9］，開顱行動脈瘤夾閉并血腫清除可以避免二次手術(shù)。對術(shù)者而言，盡管CTA 和DSA 對動脈瘤和瘤周動脈的顯示足夠全面，但對非血管組織的過濾削弱了它們對手術(shù)細(xì)節(jié)的指導(dǎo)作用。而多模態(tài)影像融合三維重建技術(shù)不僅能全方位、個體化地顯示動脈瘤和周邊所有組織的形態(tài)及位置關(guān)系，它還能幫助術(shù)者便捷、反復(fù)、精確地進(jìn)行模擬手術(shù)，減少了由“經(jīng)驗化”和“個體化”沖突而導(dǎo)致的額外醫(yī)源性損傷［10-11］。

3.1 術(shù)前模擬頭位和血腫清除范圍對手術(shù)的指導(dǎo) 減少術(shù)中并發(fā)癥是提高動脈瘤夾閉療效的重要保證。術(shù)中并發(fā)癥主要包括動脈瘤破裂、腦組織機(jī)械性牽拉傷、術(shù)中腦膨出及重要血管機(jī)械性損傷，而動脈瘤術(shù)中破裂是能直接影響預(yù)后的最危險并發(fā)癥［12］。術(shù)中動脈瘤破裂可發(fā)生于從開顱到夾閉的任何階段，尤其是發(fā)生在顯露動脈瘤之前時，會嚴(yán)重阻礙手術(shù)進(jìn)程。經(jīng)翼點入路時，患者頭位、骨窗和蝶骨嵴磨除范圍是影響分離側(cè)裂時額顳葉牽拉程度的重要因素。常規(guī)認(rèn)為頭位后仰15°并分別向健側(cè)偏斜30°、45°和60°是通過側(cè)裂池、頸動脈池和視交叉池處理大腦中動脈段、頸內(nèi)動脈段和前交通段動脈瘤的常見頭位，但也有意見認(rèn)為頭向健側(cè)偏移6 ～10°和后仰小于15°是夾閉前循環(huán)動脈瘤的最佳頭位［13］。本組中，我們觀察到因大量蛛網(wǎng)膜下腔和顱內(nèi)血腫影響，術(shù)側(cè)大腦中動脈的位置多數(shù)都出現(xiàn)移位。多數(shù)移向蝶骨嵴（圖1），少數(shù)遠(yuǎn)離蝶骨嵴（圖2）。而且因顱內(nèi)壓明顯增高，術(shù)中利用重力使額顳葉下垂和單純釋放側(cè)裂腦脊液以減少牽拉的意圖并不能很好實現(xiàn)，所以出現(xiàn)了按照傳統(tǒng)經(jīng)翼點入路放置頭位時，多次需要術(shù)中調(diào)節(jié)手術(shù)床來調(diào)整視野，甚至需要二次擴(kuò)大磨除蝶骨嵴基底部來減少術(shù)中牽拉。因此，按照以暴露動脈瘤頸為中心、結(jié)合考慮頸內(nèi)動脈移動、顱內(nèi)血腫量較大和蝶骨嵴基底部磨除范圍等個體化模擬術(shù)野來確定開顱過程中諸參數(shù)，優(yōu)于依賴固有經(jīng)驗。對這些首先需要清除部分腦葉或者側(cè)裂內(nèi)血腫以降低顱內(nèi)壓的病例而言，了解動脈瘤指向和精確把控血腫清除程度對避免動脈瘤過早破裂很重要［14-16］。因為本研究中通過術(shù)前多維觀察，可根據(jù)血腫形態(tài)、其與動脈瘤的關(guān)系及瘤體形態(tài)，推測出疑似破裂部位，所以當(dāng)未夾閉動脈瘤而清除血腫時，能遵循手術(shù)計劃中疑似破裂部位至腦表面距離等參數(shù)的指導(dǎo)，將血腫清除控制到安全范圍內(nèi)，未出現(xiàn)因過多清除出現(xiàn)的動脈瘤提前破裂。

圖2 1 例左側(cè)后交通段動脈瘤合并廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室血腫和左側(cè)額葉血腫的術(shù)前規(guī)劃圖Fig.2 A case of left PCoA aneurysm with extensive subarachnoid hemorrhage, ventricular hematoma, and intra frontal lobe hematoma

3.2 術(shù)前模擬夾閉過程對手術(shù)的指導(dǎo) 顯露動脈瘤至夾閉的過程是最容易發(fā)生動脈瘤破裂的階段，相關(guān)因素包括鈍性分離動脈瘤周圍蛛網(wǎng)膜、過度牽拉腦葉、瘤頸顯露局限而強(qiáng)行夾閉和術(shù)者顯微操作技能等［18］。本組中，參考手術(shù)規(guī)劃中動脈瘤周邊明確的解剖標(biāo)志，術(shù)中均能準(zhǔn)確判斷被血腫完全覆蓋的動脈瘤頸和載瘤動脈的位置關(guān)系，避免了在顯露瘤頸前對瘤體的騷擾。而模擬術(shù)野中對瘤頸的三維觀察，能幫助術(shù)者盡量避免對瘤頸旁重要細(xì)小動脈和瘤體薄弱區(qū)域的騷擾而導(dǎo)致的不可逆性梗塞和動脈瘤破裂。本組中除2 例因瘤頸瘤體過渡區(qū)存在明確瘤壁薄弱部位而導(dǎo)致分離瘤頸時出血外，其余病例均能較好地顯露約3/4的瘤頸面而未發(fā)生動脈瘤破裂出血；而術(shù)后再次對出血病例的術(shù)前三維影像觀察，發(fā)現(xiàn)出血部位在三維影像中較其他部位隆起弧度變大，并在不同視角中折光率明顯不同（圖3），提醒術(shù)者今后在術(shù)前觀察瘤頸時如發(fā)現(xiàn)具備上述特征的部位，術(shù)中分離瘤頸時應(yīng)重點關(guān)注。在夾閉過程中的動脈瘤破裂多因瘤頸夾閉不全、瘤內(nèi)壓力突然升高和夾閉過程中過度牽拉瘤體誘發(fā)［15，17］，同時，為了保證動脈瘤完全夾閉及載瘤動脈的完整性，選擇合適的夾閉線非常重要［18］。因?qū)嶋H的手術(shù)中，由于二維視野的限制，術(shù)者有時并不能確定最合理三維夾閉線，因此術(shù)前了解瘤頸的三維形態(tài)并進(jìn)行模擬夾閉對選擇合適的動脈瘤夾及確定合理的夾閉方式很有幫助。本組中，只有2 例患者最終采用的夾閉方式明顯區(qū)別于術(shù)前模擬，這與術(shù)前影像中未顯示瘤頸旁細(xì)小動脈、而術(shù)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)小動脈且和瘤頸粘連緊密導(dǎo)致預(yù)計的夾閉路徑無法完全顯露有關(guān)（圖4）。本組中，釋放動脈瘤夾時有3 例出血，出血部位均位于瘤頸遠(yuǎn)端。但得益于合理的夾閉線和合適瘤夾選擇，完全釋放動脈瘤夾后出血即停止，未增加手術(shù)難度。而3 例術(shù)后出現(xiàn)額葉血腫者均為前交通動脈動脈瘤且合并腦室出血患者，這類患者往往因擴(kuò)大的腦室導(dǎo)致雙側(cè)額葉壓力明顯增高而導(dǎo)致額葉上抬困難。即使術(shù)者術(shù)中行腦室外引流來降低顱內(nèi)壓，但較長時間對額葉的牽拉仍造成了額葉損傷。針對這種情況，經(jīng)縱裂入路或許不失為另一種選擇。

圖3 三維圖片下動脈瘤頸的薄弱部位Fig.3 Weakness of the aneurysm neck in 3D images

圖4 1 例左側(cè)后交通動脈動脈瘤術(shù)前模擬夾閉和術(shù)中真實夾閉圖像Fig.4 Preoperative simulated clipping and the intraoperative clipping of a left PCoA aneurysm.

綜上所述，依賴術(shù)前多模態(tài)影像融合三維重建技術(shù)建立的個體化精準(zhǔn)手術(shù)計劃，能有效幫助術(shù)者對合并大量顱內(nèi)出血的前循環(huán)動脈瘤手術(shù)夾閉過程做出精確預(yù)判，有利于減少術(shù)中并發(fā)癥。

【Author contributions】LIU Zhan performed three-dimension reconstruction of the CT and CTA images，did operations and wrote the article.TAO Shengzhong made the final decision of the surgical plan，performed operations and revised the whole paper.WANG Genwei performed operations.WANG Zaibin participated operations and analyzed data.GENG Xiaoteng，MA Shuai，ZHANG Dongtao and YIN Menglei participated operations.All authors read and approved the final manuscript as submitted.