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        肌萎縮側(cè)索硬化相關(guān)免疫細胞的研究進展

        2023-09-06 12:20:51蘇博洋何正卿黃旭升
        天津醫(yī)藥 2023年7期
        關(guān)鍵詞:運動神經(jīng)元星形單核細胞

        蘇博洋,何正卿,黃旭升△

        肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種累及上、下運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。?],病變主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元。其基本病理特點是大腦皮質(zhì)運動區(qū)的錐體細胞和脊髓前角細胞變性丟失。臨床表現(xiàn)為進行性肌無力、肌萎縮、肌束顫動等。多數(shù)患者在起病后3~5 年因呼吸衰竭死亡[2]。越來越多的證據(jù)表明,固有免疫應答和適應性免疫應答都可影響ALS的進展[3],因此明確ALS 過程中各類免疫細胞在兩類免疫應答反應中發(fā)揮的功能有助于了解ALS 的免疫機制。本文從單核細胞/巨噬細胞激活、自然殺傷細胞數(shù)量增加、小膠質(zhì)細胞活化、星形膠質(zhì)細胞增生及T淋巴細胞浸潤等參與ALS發(fā)病進行綜述。

        1 單核細胞/巨噬細胞

        人單核細胞主要分為3 個亞群:經(jīng)典亞群(CD14+CD16-)、非經(jīng)典亞群(CD14-CD16+)、中間亞群(CD14+CD16+),這些亞群通過不同表面標記和它們在疾病中的功能而彼此區(qū)分[4]。散發(fā)性ALS(sporadic ALS,sALS)患者外周血中單核細胞的數(shù)量增加[5],單核細胞比例發(fā)生改變,經(jīng)典單核細胞和非經(jīng)典單核細胞的比例均增加[6]。Cui 等[7]發(fā)現(xiàn)sALS 患者外周血單核細胞數(shù)量與病程呈正相關(guān),與修訂版肌萎縮側(cè)索硬化功能評分(ALS functional rating scale revised,ALSFRS-R)呈負相關(guān),與疾病進展速率和生存期無關(guān)。此外,在疾病進展過程中常伴隨單核-巨噬細胞系統(tǒng)的功能失調(diào)。Zondler等[8]發(fā)現(xiàn)sALS患者單核細胞的吞噬能力明顯下降,吞噬體到溶酶體的運輸明顯受損。與健康對照組相比,sALS患者外周血單核細胞產(chǎn)生更多白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子,且IL-6 和TNF-α與疾病嚴重程度和進展速度呈正相關(guān)[9]。這些研究提示,在ALS的發(fā)展過程中伴隨著單核細胞數(shù)量的增加,這些細胞可能通過分泌促炎細胞因子介導炎癥反應,減少外周單核細胞的激活有可能為ALS患者提供一種新的治療方法。

        關(guān)于單核細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的浸潤目前尚存在爭議。在發(fā)病前1~2 個月SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠脾中的Ly6chi單核細胞具有明顯的促炎性,隨著疾病進展,Ly6chi單核細胞中的C-C趨化因子受體2和小膠質(zhì)細胞中的C-C趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2,CCL2)表達增加,導致Ly6chi單核細胞浸潤到脊髓,在使用抗Ly6C單克隆抗體治療SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠后發(fā)現(xiàn),通過減少Ly6chi單核細胞對小鼠脊髓的浸潤數(shù)量而延緩疾病進展并減輕神經(jīng)元損傷[10]。與上述研究結(jié)果不同的是,Zondler等[8]在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠出生后第65天開始應用Fc融合蛋白,增加CNS中Ly6c單核細胞浸潤的數(shù)量,發(fā)現(xiàn)疾病進展速度有所延緩,提示單核細胞在疾病早期具有保護作用。綜上,單核細胞在ALS 的疾病進展過程中可被激活,并浸潤到CNS,但對ALS的具體作用尚不明確,需要更多研究闡明。

        2 自然殺傷(NK)細胞

        NK 細胞為先天免疫系統(tǒng)的效應淋巴細胞,是機體抵抗感染的第一道防線,不依賴抗體和補體就可直接殺傷靶細胞,其功能受到體內(nèi)多種細胞因子的調(diào)控。在一項縱向隊列研究中,sALS 患者外周血中NK 細胞數(shù)量與病程呈正相關(guān)[11]。Garofalo 等[12]在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)NK 細胞在大腦皮質(zhì)和脊髓中數(shù)量增多,對表達NK 細胞活化性受體(NKG2D)配體的SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的運動神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)毒性作用,利用TDP43A315T轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)NK細胞耗竭可降低運動神經(jīng)元退化的速度,增加存活率。上述動物實驗顯示,清除NK細胞后小鼠脊髓中的小膠質(zhì)細胞數(shù)目減少,胞體體積減小。小膠質(zhì)細胞可分泌IL-6、TNF-α和誘導型一氧化氮合酶等促炎因子,在清除NK 細胞后這些促炎因子的分泌均減少,表明NK 細胞在ALS 發(fā)展過程中對機體免疫應答發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn),與雌性SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠相比,雄性SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠CNS中存在更多的NK細胞,且NK細胞耗竭可導致雌性小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少,其存活率增加,但對雄性小鼠無明顯改善,這表明ALS 進展中不同性別可能存在不同的免疫機制[13]。這些研究結(jié)果提示NK細胞在ALS中發(fā)揮神經(jīng)毒性作用,可直接參與到CNS小膠質(zhì)細胞的炎癥反應中。不同性別之間免疫系統(tǒng)功能存在差異,有望作為評估ALS免疫治療時的關(guān)鍵變量。

        3 小膠質(zhì)細胞

        小膠質(zhì)細胞是CNS中主要的免疫細胞,對神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)維持起著重要作用,當腦內(nèi)發(fā)生病變時,小膠質(zhì)細胞可快速遷移增殖并啟動免疫反應。Tondo 等[14]通過11C-PK11195正電子發(fā)射計算機斷層成像掃描發(fā)現(xiàn)在攜帶SOD1突變的ALS 患者大腦枕葉、顳葉、小腦和延髓中均存在轉(zhuǎn)位因子蛋白的表達水平增加,提示有活化的小膠質(zhì)細胞,為進一步分析ALS發(fā)病過程中小膠質(zhì)細胞的功能狀態(tài)、活化位置提供了依據(jù)。小膠質(zhì)細胞存在2種表型,M1毒性表型可產(chǎn)生活性氧和促炎細胞因子,M2 保護性表型可產(chǎn)生抗炎細胞因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子。動物實驗顯示,在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠疾病早期小膠質(zhì)細胞主要為M2 型[15]。此外,小膠質(zhì)細胞可通過吞噬異常蛋白起到神經(jīng)保護作用,髓樣細胞2上表達的觸發(fā)受體(trigger receptor on myeloid cell 2,TREM2)是一種位于小膠質(zhì)細胞表面的受體。最新研究表明,TREM2缺乏會損害小膠質(zhì)細胞對病理性TAR DNA 結(jié)合蛋白43(TAR DNA binding protein-43,TDP-43)的吞噬清除能力,而且在ALS 患者大腦皮質(zhì)和脊髓中存在TDP-43 和TREM2 的相互作用,因此在ALS中TREM2可能介導了小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)保護作用[16]。

        在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠疾病晚期小膠質(zhì)細胞主要為M1型[15]。有研究表明,超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)或TDP-43 在細胞內(nèi)聚集是M1 表型產(chǎn)生炎癥反應的關(guān)鍵因素[17-18]。此外,SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠中病理性SOD1可激活小膠質(zhì)細胞核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體,從而促進炎癥反應[19]。上述研究提示,小膠質(zhì)細胞在ALS中具有神經(jīng)保護和細胞毒性功能,SOD1或TDP-43的錯誤折疊和聚集可促進小膠質(zhì)細胞活化,誘導其神經(jīng)毒性,加劇運動神經(jīng)元的損傷,TREM2和NLRP3可能是潛在的治療靶點。

        4 星形膠質(zhì)細胞

        星形膠質(zhì)細胞尚未被確認為免疫細胞,但可通過調(diào)節(jié)免疫反應損傷運動神經(jīng)元。Granatiero 等[22]研究發(fā)現(xiàn)抑制胰島素樣生長因子1受體信號通路可降低人源SOD1G93A誘導性多能干細胞來源的星形膠質(zhì)細胞的增殖速度并減弱其對運動神經(jīng)元的毒性作用。不僅如此,星形膠質(zhì)細胞還可以通過產(chǎn)生眾多的細胞因子來影響運動神經(jīng)元的活性[23]。SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓中可檢測到來源于星形膠質(zhì)細胞的NLRP3炎癥小體和IL-1β,兩者水平隨疾病進展而升高,可引起運動神經(jīng)元周圍的炎性反應[24]。SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠運動神經(jīng)元上的主要組織相容性復合物Ⅰ類(MHCⅠ)分子表達量減少,這使得運動神經(jīng)元對星形膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)毒性更敏感,易致更多運動神經(jīng)元死亡,增強運動神經(jīng)元上MHCⅠ的表達能夠使運動神經(jīng)元免受星形膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)毒性,小鼠的運動能力和生存率均得到改善[25]。這提示MHCⅠ的表達可影響疾病的進展,對運動神經(jīng)元具有保護作用。一項涵蓋所有公開的ALS(患者和小鼠模型)星形膠質(zhì)細胞測序數(shù)據(jù)進行的薈萃分析顯示,星形膠質(zhì)細胞中可發(fā)現(xiàn)缺氧信號通路的激活,還可導致細胞內(nèi)谷氨酸的含量增加,介導神經(jīng)炎癥和氧化應激反應,從而損害運動神經(jīng)元[26]。因此,減少或逆轉(zhuǎn)星形膠質(zhì)細胞介導的炎性反應可能是治療ALS 的方法之一,深入研究星形膠質(zhì)細胞在疾病過程中的功能變化有助于明確潛在的治療靶點。

        5 CD4+T細胞

        淋巴細胞分類中CD4+T 細胞屬于T 輔助細胞,占總T 淋巴細胞的40%,其數(shù)量可直接反映機體的免疫功能。研究顯示,sALS患者外周血中CD4+T淋巴細胞數(shù)量減少,隨著這種細胞數(shù)量的減少,ALS 患者更容易發(fā)生認知障礙,因此外周血CD4+T 細胞數(shù)量被認為是ALS 患者認知功能損害的一個預測因子[27]。然而,有些sALS 患者外周血中CD4+T 細胞未減少,其免疫抑制表型如Treg、CTLA4+T細胞和PD-1+CD4+T細胞隨疾病進展而增多[28]。這種不同可能是由個體免疫應答異常引起。與對照組相比,sALS患者外周血CD4+T細胞的數(shù)量隨著疾病進展呈下降趨勢,且其下降速度與ALSFRS-R評分下降呈負相關(guān)[11]。上述研究提示CD4+T細胞在ALS進展過程中有保護作用,其數(shù)量的變化與疾病進展有關(guān),但目前尚未闡明CD4+T細胞在疾病進展中的作用機制。

        6 CD8+T淋巴細胞

        CD8+T 細胞又稱為細胞毒性T 淋巴細胞,占總T 淋巴細胞的30%,CD8分子是MHCⅠ類限制性T細胞識別抗原的輔助受體,能夠與MHCⅠ類分子結(jié)合而輔助T細胞抗原受體識別其提呈的抗原,在機體適應性免疫應答中起著重要作用。SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠和sALS 患者的脊髓中均有CD8+T 細胞的浸潤,且CD8+T細胞的數(shù)量與存活的運動神經(jīng)元數(shù)量呈負相關(guān);脊髓灰質(zhì)中活化的CD8+T細胞可以產(chǎn)生γ-干擾素,促進運動神經(jīng)元上MHCⅠ的表達,并通過Fas細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導通路和顆粒酶途徑發(fā)揮細胞毒性作用,選擇性地殺死運動神經(jīng)元[29]。CD8+T 細胞數(shù)量的下降保護了SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠頸膨大處的運動神經(jīng)元,延長了其生存時間[30]。此外,Nardo等[31]發(fā)現(xiàn)SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠受損的腰骶段運動神經(jīng)元中CCL2、MHCⅠ和補體C3 等免疫分子顯著增加,伴有周圍神經(jīng)系統(tǒng)中CD8+T淋巴細胞和巨噬細胞的大量浸潤,浸潤后的CD8+T 細胞能促進周圍神經(jīng)系統(tǒng)中運動軸突和神經(jīng)肌肉接頭的髓鞘再生。綜上,CD8+T細胞和運動神經(jīng)元之間存在特異的MHCⅠ依賴性相互作用,從而促進運動神經(jīng)元死亡。但CD8+T細胞不僅具有神經(jīng)毒性,也可以起到保護運動神經(jīng)元的作用。

        7 調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)

        Treg 的表型主要為CD4+CD25+Treg,是一類具有負性調(diào)節(jié)作用的T 細胞亞群,占外周血CD4+T 細胞數(shù)的5%~10%,其特征是在細胞內(nèi)表達叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3(FoxP3)。FoxP3是Treg 發(fā)育成熟和發(fā)揮功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Treg 可通過主動調(diào)節(jié)的方式抑制正常機體內(nèi)自身反應性T 細胞的活化與增殖,當Treg細胞的活性和數(shù)量處于異常狀態(tài)時易導致機體免疫功能失調(diào)。

        有多項研究對ALS 進展中各個時期的Treg 數(shù)量進行了探索。疾病早期,SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠中的Treg可浸潤CNS,發(fā)揮抑制炎癥反應的作用[32]。疾病晚期,SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的Treg 數(shù)量減少,效應T 細胞的增殖能力變強,由此提示Treg功能異常,加快了疾病的進展速度[33]。上述研究表明,疾病早期Treg 數(shù)量增加可以減弱神經(jīng)炎癥反應,是介導神經(jīng)保護功能的淋巴細胞亞群。疾病晚期Treg數(shù)量下降,神經(jīng)保護功能減弱或消失。值得關(guān)注的是,Treg可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞、效應T 細胞等免疫效應細胞,促進運動神經(jīng)元周圍形成抑制炎癥反應的微環(huán)境,從而使運動神經(jīng)元的生長受到保護。Sheean 等[33]在SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠中通過IL-2 誘導內(nèi)源性Treg 增殖,可顯著抑制小膠質(zhì)細胞向促炎表型轉(zhuǎn)換,從而延緩疾病的進展速度。此外,與健康對照組相比,sALS患者外周血中的Treg對效應T細胞增殖的抑制能力較差,表明ALS 患者外周血中的Treg 存在功能障礙,將功能障礙的Treg 進行體外擴增后,其對效應T淋巴細胞增殖的抑制能力可恢復到健康對照組Treg的水平,這表明進行體外擴增后的Treg可能提供了一種新的細胞療法來減緩疾病的進展[34]。

        8 小結(jié)

        ALS的發(fā)病機制較為復雜,近些年越來越多的研究表明ALS的免疫系統(tǒng)存在異常,免疫細胞被激活可導致ALS中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)形成慢性促炎環(huán)境,驅(qū)動免疫反應的細胞群在數(shù)量或功能上的差異都可影響本病的進展。這些免疫細胞的相關(guān)作用對于判斷ALS 的進展及針對患者的個性化治療提供了診斷依據(jù)和治療的靶點,今后需要更多的研究討論其具體作用機制,有望發(fā)掘出新的治療方法。

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