吳春葉，邢鈞，龔寶琪

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床較常見的自身免疫性多系統(tǒng)受累疾病，該病患者體內(nèi)存在大量致病性自身抗體且病情易復(fù)發(fā)。若治療不及時可出現(xiàn)受累臟器的不可逆損傷，最終導(dǎo)致死亡［1］。目前公認(rèn)的SLE 標(biāo)準(zhǔn)療法為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)較大，部分患者對標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)欠佳或不能長期耐受［2］。國外大量研究證實貝利尤單抗可有效治療狼瘡［3-4］，但國內(nèi)關(guān)于該藥治療SLE的大規(guī)模的臨床研究較少。盡管有研究認(rèn)為應(yīng)盡早使用貝利尤單抗從而最大限度地發(fā)揮其治療作用［5］，但少見早期初發(fā)狼瘡應(yīng)用該藥治療的相關(guān)研究。本文旨在探討初發(fā)狼瘡患者使用貝利尤單抗治療的短期療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取天津市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2019 年1 月—2022年2月確診的初發(fā)SLE患者60例，依據(jù)治療方案的不同分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和貝利尤單抗組，每組30例。標(biāo)準(zhǔn)治療組年齡16～60歲，病程1～11個月。貝利尤單抗組年齡16～55歲，病程1～10 個月。入組患者均符合2019 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制定的SLE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且首次確診SLE，病情均處于低中活動度。排除標(biāo)準(zhǔn)［7］：重度活動的神經(jīng)精神性狼瘡、重度活動的狼瘡腎炎、活動性感染等。所有患者均自愿簽署知情同意書，本研究已通過天津市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理號：2021N092KY）。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組患者一般資料比較（n=30）

1.2 治療方法

標(biāo)準(zhǔn)治療方案由臨床醫(yī)生確定，均采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。其中標(biāo)準(zhǔn)治療組中1例患者免疫抑制劑使用羥氯喹，9例使用他克莫司加羥氯喹，4例使用環(huán)磷酰胺加羥氯喹，9例使用嗎替麥考酚酯加羥氯喹，7例使用環(huán)孢素加羥氯喹。貝利尤單抗組中2 例免疫抑制劑使用羥氯喹，8 例使用他克莫司聯(lián)合羥氯喹，3例使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合羥氯喹，10例使用嗎替麥考酚酯聯(lián)合羥氯喹，7 例使用環(huán)孢素聯(lián)合羥氯喹。貝利尤單抗組分別在第1、15和29天聯(lián)合應(yīng)用貝利尤單抗10 mg/kg 靜脈滴注治療，以后每28 d 靜脈滴注1 次。每次治療前評估患者的病情及不良反應(yīng)，如治療10個月后疾病無改善，則中止使用貝利尤單抗。治療過程中依據(jù)病情調(diào)整激素及免疫抑制劑用量，定期監(jiān)測免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及臨床療效評定

記錄患者治療前和治療10個月后實驗室指標(biāo)［包括白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G（IgG）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血白球比（AGR）、雙鏈DNA（ds-DNA）、抗核抗體（ANA）滴度、24 h 尿蛋白定量］，疾病活動指數(shù)（SLEDAI-2000），醋酸潑尼松使用劑量及不良反應(yīng)情況（包括輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)、頭痛、皮疹、消化道不良反應(yīng)、感染及白細(xì)胞減少等）。

評價治療后的臨床療效，比較臨床總有效率［8］。顯效：治療后患者臨床癥狀完全消失，病情活動指標(biāo)（包括Hb、WBC、PLT、C3、C4、IgG、ds-DNA、ESR、CRP、AGR、24 h 尿蛋白定量）恢復(fù)正常；有效：治療后患者癥狀有效緩解，病情活動指標(biāo)較基線值改善至少1/3；無效：患者治療后臨床癥狀未改善并出現(xiàn)惡化，病情活動指標(biāo)未改善或加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后的數(shù)據(jù)采用配對樣本t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對符號秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較

治療后2 組患者血WBC、Hb、PLT、C3、C4、AGR均較治療前升高，且貝利尤單抗組WBC、C3、AGR水平高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P＜0.05）。其中1 例免疫相關(guān)性溶血患者經(jīng)貝利尤單抗治療3 次后血WBC 由1.82×109/L升至5.31×109/L，Hb由59 g/L升至142 g/L，PLT 由86×109/L 升至515×109/L。2 組患者治療后IgG、ESR、ds-DNA 均較治療前下降，且貝利尤單抗組均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P＜0.05）。4例患者應(yīng)用貝利尤單抗治療后ANA 滴度下降，但未出現(xiàn)ANA 轉(zhuǎn)陰（ANA 轉(zhuǎn)陰定義為滴度＜1∶80），且2 組患者治療前后抗核抗體滴度變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

Tab.2 Comparison of blood laboratory indexes before and after treatment between the two groups表2 2組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較（n=30）

2.2 2組患者治療前后SLEDAI-2000及醋酸潑尼松劑量比較

治療后2組患者SLEDAI-2000和醋酸潑尼松劑量均較治療前下降，且貝利尤單抗組患者治療后均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P＜0.05）。見表3。

2.3 2組患者中腎臟受累者治療前后24 h尿蛋白定量變化

治療前2 組患者中腎臟受累者均為12 例，且24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者中腎臟受累者24 h尿蛋白定量均低于治療前，且貝利尤單抗組低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P＜0.05）。見表4。

Tab.4 Comparison of 24 hour urinary protein before and after treatment between the two groups表4 2組治療前后24 h尿蛋白定量比較［g/24 h，M（P25，P75）］

2.4 2組患者臨床有效率比較

標(biāo)準(zhǔn)治療組皮膚黏膜受累者14 例，經(jīng)治療后7例緩解，貝利尤單抗組皮膚黏膜受累者16 例，經(jīng)治療后15例緩解，貝利尤單抗組有效率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P=0.012）。標(biāo)準(zhǔn)治療組肌肉骨骼受累者12 例，經(jīng)治療后6 例緩解，貝利尤單抗組肌肉骨骼受累者11例，經(jīng)治療后10例緩解，2組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.069）。標(biāo)準(zhǔn)治療組血液受累者18 例，經(jīng)治療后12 例緩解，貝利尤單抗組血液受累者18 例，經(jīng)治療后17 例緩解，2 組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.088）。治療后貝利尤單抗組總有效率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of overall curative effect between the two groups表5 2組臨床療效比較［n=30，例（%）］

2.5 治療期間2組患者不良反應(yīng)比較

治療期間貝利尤單抗組出現(xiàn)感染2 例。1 例患者應(yīng)用貝利尤單抗治療4 次后出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)檢測后提示巨細(xì)胞病毒感染，給予抗病毒治療后治愈。1例患者應(yīng)用2 次貝利尤單抗后出現(xiàn)泌尿系感染，予抗感染治療后治愈。不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2/30）。標(biāo)準(zhǔn)治療組出現(xiàn)感染2 例，均為上呼吸道感染，經(jīng)對癥治療后均痊愈，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2/30）。2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

SLE 是一種較常見的自身免疫病，部分患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療療效差，不良反應(yīng)大，且復(fù)發(fā)率很高。目前SLE 病因尚未完全闡明，B 細(xì)胞異?；罨癁榘l(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)。SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞對自身抗原的反應(yīng)處于高度活化狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量自身抗體，從而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)［8］。B細(xì)胞激活因子（BAFF）是腫瘤壞死因子家族中的分泌型細(xì)胞因子，可刺激體內(nèi)的B 淋巴細(xì)胞增殖與分化，對B 細(xì)胞成熟和存活發(fā)揮重要作用。貝利尤單抗是人源IgG l λ單克隆抗體，能特異性地與血清中BAFF 結(jié)合，從而阻止BAFF 與B 細(xì)胞表面受體3 結(jié)合，抑制B 細(xì)胞成熟活化，導(dǎo)致B細(xì)胞對天然免疫刺激原免疫耐受，促使分泌自身抗體的B 細(xì)胞大量凋亡，最終減少體內(nèi)致病性自身抗體數(shù)量［9］。國外研究證實，通過聯(lián)合使用貝利尤單抗可減少標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的不良反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展，且具有良好的安全性［10］。2019年該藥在中國獲批上市，并寫入2020年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南［1］，目前尚無該藥治療初發(fā)SLE 的療效和安全性的報道。

隨機(jī)對照試驗提示，應(yīng)用貝利尤單抗治療180 d后患者SLE 應(yīng)答指數(shù)4（SRI-4）應(yīng)答率可趨于平穩(wěn)，維持在50%以上［11］。為保證貝利尤單抗的療效，本研究入組患者治療時間初步定為10個月，且入組患者均為初發(fā)輕中度活動性SLE患者，經(jīng)10個月治療后貝利尤單抗組患者SLEDAI-2000 評分較標(biāo)準(zhǔn)治療組下降，患者病情得到了更好的控制，且貝利尤單抗組患者激素醋酸潑尼松劑量減少，一定程度上降低了患者長期應(yīng)用大劑量激素的不良反應(yīng)。

本研究中貝利尤單抗組與標(biāo)準(zhǔn)治療組患者相比，治療后血WBC、AGR 及C4 均升高，SLEDAI-2000評分、IgG及ESR均下降，提示貝利尤單抗在升高補(bǔ)體，降低高球蛋白血癥，升高血白細(xì)胞，控制疾病活動效果顯著。本研究中1例SLE患者基線時合并免疫相關(guān)性溶血，應(yīng)用貝利尤單抗治療后緩解，可能與應(yīng)用該藥后患者體內(nèi)致病性抗體減少導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的紅細(xì)胞破壞減少有關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗組患者經(jīng)治療后皮膚黏膜臨床癥狀緩解有效率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，這與Shamriz等［12］研究結(jié)果一致。

國外曾有報道經(jīng)貝利尤單抗治療53.3 個月后9.7%（17/175）的患者血清ANA 轉(zhuǎn)為陰性，降低了SLE 未來復(fù)發(fā)的風(fēng)險［13］。本研究中4 例患者經(jīng)貝利尤單抗治療10 個月后ANA 滴度下降，但未出現(xiàn)ANA 轉(zhuǎn)陰，考慮可能與本研究觀測的治療時間短有關(guān)，后續(xù)將繼續(xù)關(guān)注。

國外文獻(xiàn)提示貝利尤單抗可有效應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療［3］。本研究亦發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗組腎臟受累患者24 h 尿蛋白定量較治療前有下降，且優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為低AGR可作為預(yù)測SLE發(fā)生腎臟受累的潛在指標(biāo)［14］。本研究中2組患者經(jīng)治療后AGR與治療前相比均升高，貝利尤單抗組患者AGR高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，提示貝利尤單抗可能降低未來發(fā)生狼瘡性腎炎風(fēng)險，但仍需大規(guī)模長時間隨機(jī)對照研究論證。

國外曾報道貝利尤單抗常見不良反應(yīng)為上呼吸道感染、腹瀉、白細(xì)胞減少、低球蛋白血癥［15］。本研究隨訪期間2組患者均未見到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究初步顯示對于初發(fā)SLE 給予貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者病情可得到更好的控制，降低潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險，且安全性較好，故建議初發(fā)輕中度活動性SLE患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝利尤單抗至少規(guī)律應(yīng)用10 個月以上。但本研究為單中心研究，且入組患者數(shù)量有限，隨訪時間較短，對初發(fā)SLE患者的安全性和有效性仍需大規(guī)模臨床試驗來證實。