朱炬，張哲成

肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一組影響自主運動的神經系統(tǒng)變性疾病，累及部位包括額葉皮層運動神經元、顱神經運動核、脊髓前角細胞、皮質脊髓束和皮質核束。特征為上運動神經元（upper motor neuron，UMN）和下運動神經元（lower motor neuron，LMN）同時受累，UMN病變導致腱反射活躍、肌張力增高、病理反射陽性，LMN病變導致肌肉弛緩性無力和萎縮、腱反射減低、肌張力下降，UMN與LMN 病變的癥狀體征可以相互重疊。患者臨床表現為肌肉無力萎縮、構音吞咽障礙、呼吸困難，可伴有“肉跳”“抽筋”感覺，預后較差，患者中位生存期僅3～5年。ALS起病初期缺乏特異的生物學確診指標，早期診斷非常困難，目前主要依賴臨床癥狀體征和神經電生理檢查結果作為診斷依據。ALS受累范圍分為腦干、頸段、胸段和腰骶段4個區(qū)域，臨床癥狀或體征通常從某一個局部開始，在一個區(qū)域內進行性發(fā)展，并從一個區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。在腦干、頸段、胸段、腰骶段4 個區(qū)域中尋找UMN、LMN 受累的證據是診斷ALS 的基礎［1］。2020年提出的黃金海岸診斷標準，即ALS確診至少在1個區(qū)域存在UMN、LMN同時受累的證據，或在2個區(qū)域存在LMN 受累的證據［2］。LMN 是否受累主要依靠臨床癥狀體征和神經電生理檢查確定，而UMN 受累證據主要是臨床癥狀體征。在修訂后的El Escorial和Awaji診斷標準中，神經電生理檢查占據重要地位［3-4］。LMN受累導致的運動單位進行性丟失是ALS 重要的病理改變。為提高診斷的敏感性，Awaji診斷標準中強調重視電生理檢測發(fā)現的LMN損害證據，推薦其診斷價值與臨床發(fā)現的肌肉萎縮無力價值相同。目前臨床用于ALS 診斷的電生理手段除常規(guī)神經傳導測定（nerve conduction study，NCS）、肌電圖（electromyography，EMG）以及運動誘發(fā)電位（motore-voked potential，MEP）之外，一些新興的電生理專業(yè)技術也被開發(fā)以提高檢測敏感度，這些模式尚未在臨床實踐中廣泛采用，主要在專門的ALS治療和研究中心用于臨床研究。

1 同芯針電極EMG技術

同芯針電極EMG 是早期準確診斷ALS 的核心，其可能發(fā)現臨床LMN病變證據。ALS患者EMG異常表現為廣泛性多區(qū)域分布的神經源性損害，進行性失神經和慢性神經再支配共存［1］。肌肉在安靜狀態(tài)下出現大量異常的自發(fā)電位（包括纖顫電位、正銳波和束顫）提示進行性失神經。慢性失神經表現為運動單位電位（motor unit potential，MUP）時限延長、波幅增高和多相波比例增多，提示再生的軸突側支芽發(fā)育成熟，功能性運動單位支配更多的肌纖維；大力收縮運動單位募集減少，嚴重時呈單純相。當同一肌肉EMG 檢查提示活動性失神經支配和慢性神經再生并存時，對于支持診斷ALS的價值更大。EMG 檢測到無臨床癥狀的肌肉存在神經源性損害的意義等同于臨床發(fā)現肌肉無力、萎縮的LMN 損害證據，發(fā)現臨床下病灶對于早期診斷ALS意義重大。診斷ALS時，針對腦干區(qū)域可以檢測胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌之一，胸段脊旁肌或腹直肌EMG 異常提示胸段脊髓前角的病變，在頸段和腰骶段至少應對不同神經根和不同周圍神經支配的2 塊肌肉進行檢測。早在發(fā)現臨床無力之前18 個月運動單位的喪失就已經開始，約40%的ALS患者在無癥狀肢體肌肉EMG 檢測中可以發(fā)現增大的MUP，提示LMN 最初的損失通過神經再支配得到充分代償。遠端肢體肌肉的電診斷敏感度高于近端肢體肌肉，因此，若無確定的近端肌肉受累，則應考慮選擇遠端肌肉進行EMG檢測［5］。EMG表現不典型時，建議3個月后對患者進行復查。

Awaji 診斷標準還特別強調了束顫電位（fasciculation potentials，FPs）的診斷意義，當測定肌肉呈現寬時限、高波幅MUP的慢性神經再生支配表現時，可將FPs作為進行性失神經的證據，與纖顫電位、正銳波具有同等價值［4］。FPs是ALS患者EMG的早期改變，甚至可以出現在MUP異常之前，代表了LMN興奮性增加，與興奮毒性或脊髓抑制回路活性降低有關，其形態(tài)不穩(wěn)定，具有多時相、時限長、發(fā)放頻率慢的特點，反映運動單位的早期功能障礙，出現時間可能早于其他EMG異常。在疾病的初始階段，不穩(wěn)定的軸突芽持續(xù)形成，FPs頻率保持相對恒定，但隨著肌肉萎縮逐漸嚴重，FPs最終會減少甚至消失［6］。

2 運動神經傳導檢測

運動神經傳導檢測對ALS 患者評估至關重要。初期復合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAP）可以正常，隨著運動神經元的進行性丟失，在肌肉萎縮無力明顯時也可能出現波幅下降［6］。部分患者的潛伏期略有延長或傳導速度略有減慢，考慮與嚴重的神經軸索丟失及運動軸突末端結構不穩(wěn)定相關。CMAP的波幅和面積反映運動單位數量的情況，可以用來評估LMN 損傷及傷后的神經再支配。當運動單位數量減至正常的50%以下時，CMAP的波幅和面積減少。膈神經CMAP 波幅下降被認為是ALS 患者通氣不足的標志，可能是ALS 患者生存情況的有力預測指標。病情進展相對較慢的ALS患者，神經再支配代償可能會在一段時間內與神經元損失保持同步，因此CMAP波幅的下降可能并不明顯，不能真實反映運動神經元損失的情況。

F 波是在神經干上進行超強刺激引出M 波后的晚成分，由運動神經回返放電引起，反映運動神經近端或前角細胞情況。ALS 患者早期可表現為F 波出現率降低，單個F 波的波幅可明顯增高，相同形態(tài)的F 波出現率增加，對疾病的診斷具有重要的價值［7］。

ALS早期常最先累及患者的大魚際肌群，而小魚際肌群相對受累較晚。相比小指展?。╝bductor digiti minimi，ADM），拇短展?。╝bductor pollicis brevis，APB）和第一骨間背側?。╢irst dorsal interosseous，FDI）受累程度重、肌肉萎縮明顯，這種現象稱為“分裂手（split-hand）”現象，被認為是ALS早期的重要特征表現［8］。其機制可能與皮質過度興奮和外周軸突興奮性異常相關，APB和FDI是具有更大皮層代表區(qū)、執(zhí)行復雜任務的關鍵肌肉，故癥狀更加嚴重。與ADM相比，APB的CMAP波幅下降更為明顯，APB與ADM的CMAP波幅比值降低。分裂手指數（split-hand index，SHI）通過將APB和FDI 的CMAP 波幅相乘，并將乘積除以ADM 的CMAP 波幅獲得，有助于識別ALS。有研究提出當APB 的CMAP 波幅＜6.4 mV或FDI的CMAP波幅＜8.4 mV時，應考慮計算SHI［9］。

CMAP 為ALS 神經傳導檢查中的重要指標，是開發(fā)其他電生理指標的基礎。將CMAP 波幅除以遠端運動潛伏期并乘以F波出現率得到神經生理指數（neurophysiological index，NI）［10］。在ALS的進展過程中，CMAP波幅降低，遠端運動潛伏期增加，F波出現率減少，將這3個測量值組合在一個簡單的公式中即得出NI。NI可以綜合評價失神經和神經再支配、運動軸突末端的結構變化以及前角細胞的興奮性。尺神經支配的ADM 在ALS 病程中相對累及較輕，目前大多數研究選取ADM 作為NI 檢測部位，以利于病程中可進行多次動態(tài)評估。研究發(fā)現，對于ALS 病情進展速度的判斷，尺神經NI要比修訂版ALS功能評分（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）分數與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的下降率的敏感性更高［11］。運動單位估數（motor unit number estimation，MUNE）是用最大CMAP 波幅除以單個MUP 的平均波幅，以定量評估存活的功能性運動單位數目［12］。即使在CMAP 和肌肉力量保持相對穩(wěn)定時，MUNE 也有助于檢測ALS早期的運動單位損失。MUNE在6個月隨訪中下降率達24%，相比于ALSFRS-R的下降率更顯著，提示MUNE對于量化ALS 的病程進展更為敏感［13］。由于在ALS 的疾病早期使用MUNE評估疾病進展可能更敏感，建議選取CMAP波幅較高的肌肉進行MUNE檢測，以便隨訪觀察動態(tài)變化。運動單位數量指數（motor unit number index，MUNIX）與MUNE 類似，通過軟件分析CMAP 和表面肌電圖干擾相建立數學模型，用于對ALS患者進行運動單位數量相對變化的評估。相比于MUNE 技術，MUNIX 具有可操作性強、耗時短、無創(chuàng)、所需電刺激小、可重復性好、肢體遠近端肌肉均適用等突出優(yōu)勢。MUNIX 技術還可以產生一種反映運動單位大小的指數（motor unit size index，MUSIX），這是一個由CMAP 波幅除以MUNIX值得出的數值。一項縱向隊列研究顯示，ALS患者12個月時與基線比較，MUNIX 下降49.2%，MUSIX 增加46.3%，CMAP波幅下降37.5%，而肌肉力量下降22%，MUSIX的增加似乎代表了一種功能相關的神經再支配反應，與肌肉力量的相對保持有關［14］。但MUNIX技術在檢查過程中需要受試者主動完成相應靶肌肉的等長收縮動作，不適用于嚴重無力或配合較差的患者。復合肌肉動作電位掃描（compound muscle action potential scan，CMAP scan）是一種高度自動化的程序，用于估計肌肉中功能性運動單位數量的無創(chuàng)性電生理檢測，其作為一種快速、方便、可重復性高的電診斷技術有助于ALS診斷和監(jiān)測疾病進展［15］。

3 其他電生理檢查技術

重復神經刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）和單纖維肌電圖（single fiber EMG，SFEMG）是主要用于評價神經肌肉接頭功能的電生理檢查。部分ALS 患者可見RNS 低頻刺激波幅遞減，支配近端肌肉的副神經和腋神經RNS異常率明顯高于支配遠端肌肉的正中神經、尺神經和面神經［16］。RNS異常的機制可能與進行性失神經、再生纖維的神經肌肉接頭結構不成熟、功能不穩(wěn)定，導致神經肌肉傳輸安全系數降低有關［17］。SFEMG測定表現為顫抖明顯增寬，可見阻滯、纖維密度增高，對于量化神經再支配非常敏感［18］。纖維密度增加是神經再生的重要指標，提示存在軸突末端芽生神經再支配。隨著疾病進展，存活的運動神經元嚴重減少，纖維密度也將隨之降低。顫抖增加和阻滯提示神經再生過程中新形成的神經肌肉接頭穩(wěn)定性差，運動單位內肌肉纖維激活的同步性降低。

電阻抗肌電圖（electrical impedance myography，EIM）應用表面電流測量下方肌肉組織的電阻抗，對肌肉萎縮等組織結構變化敏感，且可在身體任何區(qū)域進行操作，方便評估傳統(tǒng)神經電生理檢測方法操作受限的肌肉，有助于診斷和評估包括ALS在內的不同神經肌肉疾病的嚴重程度和進展［19］。

經顱磁刺激MEP 可用于檢測UMN 損害的情況，利用磁刺激和外周電刺激的對沖技術同時測定的三重經顱磁刺激與之相似，可以發(fā)現被肌肉嚴重萎縮掩蓋了的錐體束損害，中樞傳導時間延長可以更為敏感地在疾病早期發(fā)現錐體束通路的異常，提供ALS中UMN損害的證據。

4 小結

選擇適當的神經電生理檢測方案可以為ALS 患者的準確診斷提供依據，對ALS 早期診斷和隨訪評價至關重要。2014 年一項名為“冰桶挑戰(zhàn)”的活動讓俗稱“漸凍癥”的ALS走進了大眾視野，ALS作為一種罕見病越來越引起社會的關注。盡管目前ALS尚無法治愈，但一些治療手段可以延緩疾病發(fā)展、改善患者生活質量。近年來，有關ALS 治療的藥物研發(fā)也在不斷進展，為患者帶來了希望和曙光。早期明確診斷是患者盡早接受治療的前提和保障，但目前ALS存在明顯的診斷延遲問題，這與疾病早期缺乏特異性的診斷金標準有關，也與一部分神經科醫(yī)師對ALS 認識不夠深入，未能選擇最恰當的神經電生理檢測手段，并合理解讀檢測結果有關。部分患者甚至在發(fā)病早期被誤診，接受了不必要的有創(chuàng)檢查或治療，而貽誤接受早期規(guī)范治療的時機。中國ALS協(xié)作組成立已近20年，各成員單位始終致力于不斷積累臨床經驗，逐步建立敏感性與特異性更高的診療流程，特別注重對相關神經電生理技術手段的規(guī)范與推廣。期待神經內科及相關科室醫(yī)生可以更多深入學習ALS相關神經電生理檢測知識，為患者的早期診斷提供精準依據。