王曉博,張玉苗,蔡 偉,潘亞磊

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西中藥資源產(chǎn)業(yè)化省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 秦藥特色資源研究開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(培育) 陜西省創(chuàng)新藥物研究中心,陜西 咸陽(yáng) 712083)

“太白七藥”作為秦巴山區(qū)最具特色民間醫(yī)藥典型代表,具有較為完整的理論體系及獨(dú)特的功效和品質(zhì)優(yōu)勢(shì),為其開發(fā)利用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。太白楤木(Araliataibaiensis),在“太白七藥”中名為飛天蜈蚣七,又名狼牙棒、五龍頭等,為五加科(Araliaceae)楤木屬(AraliaLinn.)落葉灌木或小喬木植物,入藥部位主要為干燥根皮,另外樹皮、莖皮、葉、嫩芽以及果實(shí)也可入藥。根皮性平,味辛;樹皮性溫,味微咸,歸肝、脾、胃、腎四經(jīng),有祛風(fēng)濕、利小便、散瘀血、消腫毒等功效[1]?，F(xiàn)代研究表明,太白楤木化學(xué)成分包括皂苷類、黃酮類、多糖類、揮發(fā)油類以及微量元素等,其中皂苷類為主要活性成分[2],具有抗氧化、降血脂、降血糖、護(hù)腦、護(hù)肝、護(hù)心臟、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗腫瘤等藥理作用[3]。太白楤木野生資源豐富且具有藥食兩用的特點(diǎn),深入研究太白楤木的化學(xué)成分及藥理作用具有較高的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。作者在此對(duì)太白楤木的化學(xué)成分及藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為其開發(fā)利用提供參考。

1 太白楤木的化學(xué)成分

1.1 皂苷類

太白楤木皂苷類成分是其發(fā)揮藥效作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ),太白楤木提取物中總皂苷含量常作為工藝優(yōu)化評(píng)價(jià)指標(biāo)[4-5]。郭東艷等[6-7]采用大孔樹脂吸附法分離純化太白楤木總皂苷,并采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化提取工藝;Li等[8]采用超聲輔助法提取太白楤木總皂苷,通過(guò)有效破壞植物細(xì)胞,產(chǎn)量較傳統(tǒng)熱回流提取法有所提高;梁小飛等[9]通過(guò)建立太白楤木皂苷類成分HPLC指紋圖譜,為太白楤木的鑒別及質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了依據(jù);李歡等[10]進(jìn)一步建立了太白楤木HPLC指紋圖譜與抗氧化活性之間的相關(guān)性,指認(rèn)了其中6個(gè)峰,發(fā)現(xiàn)均為皂苷類化合物。

皂苷類化合物根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷。太白楤木皂苷多為三萜皂苷,其苷元的3位和(或)28位常與D-葡萄糖醛酸、D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等6種寡糖連接形成糖基[3]。李成全等[3]曾對(duì)太白楤木皂苷單體成分進(jìn)行過(guò)報(bào)道。隨著相關(guān)研究的不斷深入,新的皂苷單體成分不斷被發(fā)現(xiàn),詳見(jiàn)表1。

表1 太白楤木中31種皂苷單體成分

1.2 多糖類

中藥多糖是由醛糖或酮糖通過(guò)α-或β-糖苷鍵連接而成的大分子多聚物,具有抗腫瘤、降血糖、降血脂、抗氧化、抗病毒、抗衰老等多種生物活性,且有安全低毒的特點(diǎn)[20]。蔡靜[21]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木多糖為水溶性多糖,以(1→4)糖苷為主鏈,含有少量鼠李糖和阿拉伯糖的分支;延綏宏[22]采用超聲法提取太白楤木多糖,分離純化后獲得的(1→4)糖苷多糖主鏈結(jié)構(gòu)呈樹枝狀聚集,且分枝較多,超聲法與水提法獲得的多糖在聚集程度上有差別。

1.3 揮發(fā)油類

揮發(fā)油是一類存在于植物體內(nèi)的常溫下具有揮發(fā)性、可隨水蒸氣蒸餾而與水不相混溶的油狀液體的總稱。中醫(yī)認(rèn)為揮發(fā)油具有祛寒溫里、解暑祛穢、驅(qū)風(fēng)除濕、活血化瘀、止咳平喘、發(fā)散解表、理氣止痛、清熱解毒等功效[23]。王忠壯等[24]對(duì)太白楤木根皮中的揮發(fā)油成分進(jìn)行提取,共鑒定出25種化合物,主要包括檀香腦、橙花叔醇、十六酸、畢橙茄烯、金合歡醇、9,12-十八碳二烯酸甲酯等;王長(zhǎng)青等[25]則在太白楤木芽中分離鑒定出23種化合物,包括芳香烴2個(gè)、烯烴7個(gè)、烷烴13個(gè)、酮1個(gè)。

1.4 其它類

太白楤木中還含有微量元素和黃酮類物質(zhì)。汪學(xué)昭等[26]從太白楤木中檢測(cè)出鐵、鋅、錳、銅、鉻、鍶、鈷等7種微量元素。目前,對(duì)太白楤木中黃酮類成分的研究主要為總黃酮的提取純化工藝[2]。

2 太白楤木的藥理作用及機(jī)制

目前,有關(guān)太白楤木的藥理作用研究主要集中于皂苷類成分,主要包括抗衰老,降血糖,保護(hù)腦、心臟、肝臟和胃,抗腫瘤,抗骨質(zhì)疏松等多種藥理作用。

2.1 抗衰老作用及機(jī)制

衰老是一個(gè)復(fù)雜的不可避免的生物學(xué)過(guò)程。目前關(guān)于衰老的機(jī)制研究涉及自由基學(xué)說(shuō)、線粒體學(xué)說(shuō)、炎性學(xué)說(shuō)、端粒酶學(xué)說(shuō)等[27-28]。

Li等[29]通過(guò)D-半乳糖建立衰老大鼠模型,發(fā)現(xiàn)太白楤木總皂苷可清除羥基自由基和超氧陰離子自由基,抑制酪氨酸酶活性,防止免疫器官萎縮,增強(qiáng)血清、腦、心、肺、脾和腎中關(guān)鍵抗氧化酶的活性,降低肝臟組織中的脂質(zhì)過(guò)氧化和轉(zhuǎn)氨酶水平,從而減輕氧化和衰老損傷,提高學(xué)習(xí)和記憶能力,發(fā)揮抗衰老作用。衰老過(guò)程中,體內(nèi)抗氧化酶的活性會(huì)降低[27]。皂苷類成分可通過(guò)提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶)活性,減少活性氧和丙二醛含量,進(jìn)而延緩衰老[29]。李成全等[30]體外建立了過(guò)氧化氫誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞衰老模型,發(fā)現(xiàn)太白楤木中的竹節(jié)參皂苷Ⅳa可以抗成纖維細(xì)胞復(fù)制性衰老,其作用機(jī)制與調(diào)控AMPK/mTOR/ULK1通路提高自噬有關(guān)。這些研究為太白楤木皂苷類成分治療衰老相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

2.2 降血糖作用及機(jī)制

糖尿病是一種慢性內(nèi)分泌代謝紊亂疾病,其特征是由于胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)缺乏、胰島素抵抗而引起的高血糖。研究表明,多種中藥治療糖尿病具有多靶點(diǎn)的作用,通過(guò)多種途徑發(fā)揮降糖作用[31],主要包括刺激胰島素分泌、保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞、改善胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制葡萄糖體內(nèi)吸收、促進(jìn)葡萄糖利用、改善機(jī)體氧化應(yīng)激水平等。

太白楤木總皂苷具有降血糖作用,其作用機(jī)制與提高血清胰島素水平、增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性、改善代謝紊亂和胰島素抵抗、抗氧化損傷有關(guān)[32-34]。Li等[35]篩選了太白楤木的12個(gè)皂苷類成分,發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參皂苷Ⅳa可作為一種新型的AMPK激動(dòng)劑抑制線粒體呼吸、降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平,為其治療糖、脂代謝性疾病奠定了基礎(chǔ);Cui等[36]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木中的竹節(jié)參皂苷Ⅳa可保護(hù)糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞活力,促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,并提高胰島素敏感性,使血糖正常化,其作用機(jī)制與激活Wnt3a/β-catenin/TCF7L2信號(hào)通路有關(guān);此外,太白楤木中的楤木皂苷A抑制α-葡萄糖苷酶活性也可能是其降血糖作用的另一機(jī)制[8]。這些研究表明太白楤木皂苷具有調(diào)節(jié)血糖作用,為其防治糖尿病提供了依據(jù)。

2.3 腦保護(hù)作用及機(jī)制

缺血性腦卒中是由于動(dòng)脈突然阻塞引起的急性腦血管疾病,臨床以高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率為主要特征。腦缺血再灌注損傷是缺血性腦病溶栓治療后受累腦組織損傷加重的現(xiàn)象,抗炎、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠有效控制腦缺血再灌注導(dǎo)致的損傷。

研究表明,太白楤木皂苷對(duì)腦缺血再灌注損傷具有較好保護(hù)作用,其作用機(jī)制與減少炎性因子釋放、減少缺血時(shí)線粒體功能障礙、改善氧化應(yīng)激水平、減少細(xì)胞凋亡、抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[2,37]。陶星茹等[38]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木中的去葡萄糖竹節(jié)參皂苷Ⅳa可促進(jìn)血管新生,發(fā)揮腦保護(hù)作用,其作用機(jī)制可能與上調(diào)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平有關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是高度特異的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖因子,在缺血缺氧等病理?xiàng)l件下可誘導(dǎo)新生血管生成,促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[39]。這些研究為太白楤木治療腦相關(guān)疾病奠定了基礎(chǔ)。

2.4 心臟保護(hù)作用及機(jī)制

心肌組織供血或供養(yǎng)不足容易引起心血管疾病的發(fā)生,如心力衰竭、急性心肌梗死和缺血性心臟病等。心肌缺血后再灌注會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生新的損傷,其損傷機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放及內(nèi)皮細(xì)胞受損等[40]。

太白楤木皂苷具有縮小心肌梗死面積、降低血清乳酸脫氫酶和肌酸激酶水平[41]、顯著抑制內(nèi)毒素(LPS)或高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷和凋亡[42-43]的作用。太白楤木皂苷心臟保護(hù)作用機(jī)制與抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,激活A(yù)MPK、Nrf2/ARE和SIRT1/ERK1/2/Homer1a信號(hào)通路有關(guān)[41-43]。這些研究提示太白楤木皂苷在治療心肌疾病方面具有潛在應(yīng)用前景。

2.5 肝臟保護(hù)作用及機(jī)制

肝纖維化過(guò)程中肝星狀細(xì)胞被誘導(dǎo)為具有收縮性、增殖性和成纖維性的肌纖維母細(xì)胞樣表型,導(dǎo)致膠原蛋白和其它細(xì)胞外基質(zhì)沉積,這些物質(zhì)的持續(xù)刺激和積累導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和肝臟神經(jīng)功能被破壞,肝功能下降[44]。

黃攀等[45]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木總皂苷具有抑制CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化作用,與小鼠肝組織中膠原的合成分泌相關(guān);李倩[46]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木總皂苷對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞HSC-T6具有抑制增殖、促進(jìn)凋亡及減少膠原生成的作用,為太白楤木總皂苷抗肝纖維化提供了依據(jù);范妤等[47]通過(guò)酒精灌胃方式建立了急性酒精性肝損傷小鼠模型,發(fā)現(xiàn)太白楤木總皂苷能夠有效修復(fù)酒精誘導(dǎo)的肝損傷。太白楤木總皂苷抗肝纖維化及修復(fù)酒精導(dǎo)致的肝損傷作用機(jī)制均與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)[45-47];太白楤木總皂苷對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的LO2肝細(xì)胞損傷具有修復(fù)作用,為其通過(guò)抑制氧化應(yīng)激保護(hù)肝臟提供了直接證據(jù)[48]。這些研究表明太白楤木皂苷在治療肝臟相關(guān)疾病方面具有潛在應(yīng)用前景。

2.6 胃保護(hù)作用及機(jī)制

胃潰瘍常表現(xiàn)為胃黏膜損傷及血液循環(huán)障礙。乙醇可改變胃黏膜保護(hù)因子的正常水平,導(dǎo)致黏膜內(nèi)黏液分泌量減少和血液循環(huán)不暢,進(jìn)而引發(fā)胃潰瘍[49]。

范妤等[50]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木總皂苷對(duì)無(wú)水乙醇致大鼠胃潰瘍具有良好的預(yù)防作用;He等[51]則通過(guò)乙醇和阿司匹林誘導(dǎo)小鼠胃潰瘍,發(fā)現(xiàn)楤木皂苷A具有良好的胃保護(hù)作用。太白楤木皂苷胃保護(hù)作用機(jī)制與提高胃壁細(xì)胞膜H+/K+-ATP酶活性、恢復(fù)胃液pH值及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡有關(guān),進(jìn)而減輕胃黏膜損傷[50-51]。這些研究為太白楤木保護(hù)胃黏膜提供了新的思路。

2.7 抗腫瘤作用及機(jī)制

細(xì)胞凋亡不足導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖不受控制,進(jìn)而會(huì)發(fā)展為腫瘤。

Zhu等[52]通過(guò)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),太白楤木中竹節(jié)參皂苷Ⅳa可以抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡,進(jìn)而抑制前列腺腫瘤形成,其作用機(jī)制與釋放活性氧自由基、增強(qiáng)凋亡蛋白Caspases表達(dá)及促進(jìn)凋亡誘導(dǎo)因子入核有關(guān);楊溫籐等[53]研究發(fā)現(xiàn),太白楤木皂苷可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC-1B侵襲和遷移,其作用機(jī)制可能與下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)水平有關(guān)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)水平下調(diào)不僅可阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展、抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖,同時(shí)還可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[54]。這些研究為太白楤木臨床抗腫瘤的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

2.8 抗骨質(zhì)疏松作用及機(jī)制

骨質(zhì)疏松癥是老年女性絕經(jīng)后常見(jiàn)的一種疾病,是由于卵巢衰退引起體內(nèi)雌激素水平顯著下降,導(dǎo)致骨代謝紊亂、骨量減少、骨密度值下降而引發(fā)的一種代謝性疾病[55]。

潘亞磊等[56]用去卵巢大鼠模擬絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,發(fā)現(xiàn)太白楤木提取物具有改善去卵巢大鼠骨生物學(xué)性能、阻止骨密度值下降和保護(hù)骨微結(jié)構(gòu)的作用;陳丹丹等[57]則發(fā)現(xiàn)太白楤木與珠子參配伍可以改善大鼠骨質(zhì)疏松癥。太白楤木抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制可能為:第一,激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化[56,58];第二,太白楤木所富含的齊墩果酸是一類植物性雌激素,可調(diào)節(jié)去卵巢大鼠內(nèi)分泌功能、升高體內(nèi)雌激素水平、逆轉(zhuǎn)骨病理形態(tài)[59];第三,齊墩果酸還能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,同時(shí)抑制破骨細(xì)胞形成[60]。這些研究為太白楤木防治骨質(zhì)疏松癥提供了依據(jù)。

2.9 其它作用

太白楤木皂苷類成分在體外還具有抗炎和抗病毒的作用。Ding等[61]研究發(fā)現(xiàn),楤木皂苷A可通過(guò)抗炎作用促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞MH7A凋亡;崔大江等[62]研究證實(shí),太白楤木總皂苷具有一定的體外抗乙肝病毒作用。此外,太白楤木芽中的揮發(fā)油對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和痢疾桿菌的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用[25]。這些研究均只在體外進(jìn)行,尚缺乏體內(nèi)藥效學(xué)驗(yàn)證。

3 展望

雖然國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)太白楤木的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行了深入研究,但仍存在一些問(wèn)題尚待繼續(xù)探討:第一,在化學(xué)成分研究方面,大多集中于皂苷類成分,黃酮、多糖、揮發(fā)油等成分的分離及結(jié)構(gòu)鑒定尚需進(jìn)一步深入;第二,太白楤木皂苷類成分具有多種藥理活性,具有代表性的為竹節(jié)參皂苷Ⅳa和楤木皂苷A,其它單體成分是否具有類似作用,仍需要進(jìn)一步研究;第三,現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)太白楤木能夠?qū)δX、心、肝、胃等多種臟器起到保護(hù)作用,還具有抗腫瘤、抗衰老等多種藥理作用,這與楤木屬植物具有廣泛的藥理作用一致[63],且多種藥理作用機(jī)制均與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān),但其背后是否存在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等共同的機(jī)制仍需要深入挖掘;第四,相關(guān)疾病并未進(jìn)行交叉研究,如太白楤木具有顯著的降血糖、抗骨質(zhì)疏松作用,但對(duì)糖尿病所致的糖尿病足、糖尿病性骨質(zhì)疏松卻未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道,可以進(jìn)行深入研究?？傊?對(duì)太白楤木化學(xué)成分、藥理作用及機(jī)制進(jìn)行深入全面的研究,有助于開發(fā)相關(guān)藥物或大健康產(chǎn)品,應(yīng)用前景廣闊。