李娜娜 沙中瑋 李 歐 王育霞 徐 建

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院神志病科,上海市 200071)

隨著現(xiàn)代社會壓力的增加,郁證的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1],若治療不及時,會帶來沉重的公共負擔(dān)[2]。祖國醫(yī)學(xué)對郁證的描述可溯源至先秦,東漢張仲景記載的臟躁、梅核氣均屬郁證,元代朱丹溪創(chuàng)越鞠丸、六郁湯等治郁名方,至《景岳全書》列郁證專篇,郁證理論框架方才建成。明代以后論述的郁證多為情志之郁,是指由于情志不舒、氣機郁滯導(dǎo)致的心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛,或易怒喜哭,或咽中如有異物梗塞等癥的一類疾病,涵蓋了西醫(yī)的抑郁癥、焦慮癥、軀體形式障礙、神經(jīng)官能癥、癔癥、更年期綜合征等情感精神障礙類病癥[3]。張景岳是明代著名醫(yī)家,編撰了巨著《景岳全書》,通過“論《內(nèi)經(jīng)》五郁之治”“論情志三郁證治”“諸郁滯治法”“附案”“郁證論列方”等篇章的闡述,構(gòu)建了郁證理論與臨床治療的框架。數(shù)據(jù)挖掘能夠通過關(guān)聯(lián)規(guī)則等技術(shù)分析數(shù)據(jù)中隱含的規(guī)律和潛在信息[4]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)Α毒霸廊珪ぞ硎琶骷るs證謨·郁證》[5]的組方用藥規(guī)律進行分析,總結(jié)張景岳論治郁證的學(xué)術(shù)思想,為臨床論治郁證提供借鑒與思考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》[5]在“郁證論列方”和“論外備用方”篇章中所記載的符合標(biāo)準(zhǔn)的郁證處方,藥物組成遵循書中“新方八陣”和“古方八陣”。

1.2 方劑納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):《景岳全書》[5]中“郁證論列方”和“論外備用方”篇章中有明確處方且處方藥物組成完整的治療郁證的內(nèi)服方劑。排除標(biāo)準(zhǔn):加減方劑與外用方。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照2020版《中華人民共和國藥典》[6]規(guī)范,將中藥名字進行標(biāo)準(zhǔn)化處理,未在《中華人民共和國藥典》收錄的中藥,參照《中華本草》[7]規(guī)范進行處理。例如,將撫芎規(guī)范為川芎,棗仁規(guī)范為酸棗仁,丹皮規(guī)范為牡丹皮,生地規(guī)范為生地黃,枸杞規(guī)范為枸杞子,蓮肉規(guī)范為蓮子,藿香規(guī)范為廣藿香,白檀香規(guī)范為檀香,白豆蔻規(guī)范為豆蔻。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及分析 標(biāo)準(zhǔn)化處理后,雙人將規(guī)范數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 2019工作表,錄入后由第三人進行審核,錄入數(shù)據(jù)包括方名、方藥組成、方陣、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效類別等。應(yīng)用Microsoft Excel 2019、SPSS 26.0及IBM SPSS Modeler 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。將數(shù)據(jù)進行二分量變量轉(zhuǎn)換,有記為1、無記為0,應(yīng)用Microsoft Excel 2019進行頻次統(tǒng)計,對錄入處方進行方陣頻次統(tǒng)計,對錄入中藥進行頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效類別頻次統(tǒng)計。應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(采用Apriori算法),關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度可以反映規(guī)則有無意義,置信度可以反映規(guī)則的可靠程度,置信度和支持度越高,該條規(guī)則越重要[8]。聚類分析能夠反映中藥方劑配伍關(guān)系,應(yīng)用SPSS 26.0軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析,將相似性較高的數(shù)據(jù)歸為一類,對同質(zhì)化分類進行分析,聚類方法選擇組間聯(lián)接,相似性測度選用Pearson相關(guān)系數(shù),輸出譜系圖。

2 結(jié) 果

2.1 《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》方陣頻次統(tǒng)計結(jié)果 張景岳借戰(zhàn)場用兵之義,將方劑列為“補、和、攻、散、寒、熱、固、因”八陣。本研究收集到治療郁證的方劑共35首,其在方陣中分布如下:和陣17首、補陣10首、熱陣3首、寒陣2首、固陣2首、因陣1首,其中和陣最多(占48.57%),其次為補陣(占28.57%),35首方劑均未涉及攻陣和散陣。見圖1。

圖1 處方方陣頻次分布雷達圖

2.2 《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》中藥使用頻次統(tǒng)計結(jié)果 收錄方劑涉及中藥共71味,總用藥頻次為251次,使用頻次≥3次的高頻中藥有27味,累計用藥頻率為78.09%,其中排名前10位的中藥分別為炙甘草、人參、陳皮、茯苓、白術(shù)、生姜、半夏、當(dāng)歸、厚樸、白芍。見表1。

表1 中藥使用頻次分析(頻次≥3次)

2.3 《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計結(jié)果 中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)參考2020版《中華人民共和國藥典》[6],藥物功效參照新世紀(jì)第4版《中藥學(xué)》[9]。71味中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)、功效的頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果顯示,藥性涉及溫、寒、平、熱四類,溫性中藥最多(占49.30%),其次為寒性(占26.76%)、平性(占21.13%),見圖2。藥味涉及甘、辛、苦、酸、澀、淡、咸七種,前三位藥味為:甘味(占30.70%)、辛味(占28.07%)、苦味(占26.32%),見圖3。藥物歸十二經(jīng),其中歸脾經(jīng)最多(占20.97%),其次為胃經(jīng)(占14.63%)、肺經(jīng)(占14.15%)、心經(jīng)(占12.68%)、腎經(jīng)(占12.68%)、肝經(jīng)(占11.22%),見表2。藥物功效類別涉及廣泛,補虛藥使用最多(占28.17%),其次為理氣藥(占14.08%)、清熱藥(占8.45%)、收澀藥、利水滲濕藥、化濕藥、活血化瘀藥、消食藥等,見圖4。

表2 中藥歸經(jīng)頻次分布

圖2 藥性頻次分布圖

圖3 藥味頻次分布圖

圖4 中藥功效類別分布圖

2.4 《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 基于IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法,設(shè)置最低條件為支持度10.00%、最小規(guī)則置信度80.00%、最大前項數(shù)為2,得到規(guī)則數(shù)83個,關(guān)聯(lián)規(guī)則最小支持度為11.43%,最大支持度為37.14%,最大置信度為100.00%,最小置信度為80.00%,最大增益為7.00,最小增益為1.33,增益均大于1,說明規(guī)則是有效的強關(guān)聯(lián)規(guī)則。篩選支持度≥14.00%者,得到27組中藥組合,見表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖顯示炙甘草、人參、白術(shù)中藥的連線最粗,關(guān)聯(lián)性最強,屬于核心組合中藥,可視化結(jié)果見圖5。

表3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

圖5 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可視化圖

2.5 《景岳全書·卷十九明集·雜證謨·郁證》中藥聚類分析結(jié)果 選取27味高頻中藥進行聚類分析,關(guān)聯(lián)強度取15時,共得到9組中藥聚類組合。C1:當(dāng)歸、熟地黃、遠志、酸棗仁、山藥;C2:人參、白術(shù)、炙甘草、干姜;C3:茯神;C4:甘草、生地黃、白芍;C5:肉桂;C6:厚樸、紫蘇、陳皮;C7:茯苓、半夏、生姜、大棗;C8:砂仁;C9:香附、川芎、蒼術(shù)、梔子、橘紅,見圖6。聚類群功效主要涉及滋陰養(yǎng)血安神、補氣健脾、燥濕化痰、理氣解郁等方面。

圖6 聚類分析譜系圖

3 討 論

張景岳對郁證的闡述頗具總結(jié)性與創(chuàng)新性,認為“凡五氣之郁,則諸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,則總由乎心,此因郁而病也”[5],首次區(qū)分了五氣之郁與情志之郁,情志之郁中又區(qū)分憂郁、怒郁、思郁,開創(chuàng)了情志之郁的先河。張景岳提出“和法”理念;強調(diào)分階段論虛實而治,初期實證為主者重開郁,后期正氣消耗者重補益;治療上重視補益,顧護脾胃;提出“以情病者,非情不解”,重視情志調(diào)治;重視脈診,提出“惟情志之郁,則如弦緊、沉澀、遲細、短數(shù)之類皆能為之”,認為情志之郁脈象多樣,當(dāng)辨虛實[5]?，F(xiàn)結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與《景岳全書》對郁證的闡述,總結(jié)學(xué)術(shù)思想如下。

3.1 和法理念 方陣頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示和陣最多?！安∮刑搶崥庋g,補之不可,攻之又不可者,欲得其平,須從緩治,故方有和陣”,張景岳提出的“和法”是一個廣義的概念,對于兼虛、兼滯、兼寒、兼熱的疾病,補、行、溫、涼皆為和法[10]。郁證列方中具有代表性的和劑,如二陳湯、平胃散、越鞠丸、解肝煎等,功效主要體現(xiàn)在和化痰飲、調(diào)和脾胃、理氣解郁三個方面。和陣處方以“和方之制,和其不和”為原則,藥性多平和,郁證病程較長且易復(fù)發(fā),故治郁方劑中和陣最多,緩緩圖之,旨求陰陽平和,使正氣充實不損,則郁證自愈,不易復(fù)發(fā)[11]。

3.2 重視補益 張景岳批駁前人多以實邪論治郁證之流弊,通過“《內(nèi)經(jīng)》五郁之治”篇章的發(fā)微,強調(diào)從虛論治郁證,完善了郁證的論治體系[12]。數(shù)據(jù)挖掘得到的高頻中藥包括人參、白術(shù)、山藥、炙甘草等補氣藥,當(dāng)歸、白芍、熟地黃、生地黃等滋陰養(yǎng)血藥,肉桂等補陽藥。其中炙甘草用藥頻次最高,其性偏溫,具有補益氣血陰陽的功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實炙甘草在抗抑郁方面具有獨特優(yōu)勢[13]。藥性分析中溫性藥最多,符合張景岳的溫補思想,《景岳全書》[5]有云:“人之憂思,本多兼用,而心脾肺所以并傷,故致?lián)p上焦陽氣”,可見郁證易致臟器陽氣虛衰,應(yīng)用溫性藥物既能補虛扶正,又能振發(fā)陽氣,化解郁證產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。藥味分析中甘味藥最多,甘味能補、能和、能緩,合于性味又具有辛甘化陽、酸甘化陰、甘溫益氣、甘寒養(yǎng)陰的功效,能夠起到調(diào)補脾胃、調(diào)和陰陽、緩和藥性、調(diào)和諸藥的作用[14]。用藥功效類別分析得出補虛藥使用頻次最多,《類證治裁》中關(guān)于郁證有云:“七情內(nèi)起之郁,始而傷氣繼必及血,終乃成勞”[15],近現(xiàn)代醫(yī)家亦不乏從虛論治郁證者,治療多使用補虛藥物[16-17]。從關(guān)聯(lián)規(guī)則來看,人參-白術(shù)-炙甘草、當(dāng)歸-熟地黃-炙甘草、人參-當(dāng)歸-白術(shù)等中藥核心組合多具有補益功效。高頻中藥聚類群顯示,C1、C2、C3、C4組成中藥均為補益之品,屬于四君子湯、四物湯、理中丸、歸脾湯的核心中藥。

3.3 顧護脾胃 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示,中藥歸脾經(jīng)、胃經(jīng)最多,脾胃喜溫,藥性以溫為主。藥味以甘味、辛味為主,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》[18]記載:“甘入脾”,甘味藥能補益脾胃,土應(yīng)脾胃,主濕邪,辛味藥能除濕邪、散郁火、升清陽,其芳香之氣可醒脾開胃,理氣化濕[19]?！毒霸廊珪分委熡糇C用藥可分兩類,一類偏重補益脾胃,高頻中藥如人參、炙甘草、山藥、白術(shù)等,《本草問答》[20]有云:“甘草純甘,能補脾之陰,能益胃之陽”,炙后補脾和胃功效更強[21];肉桂可補中益氣健胃,溫中補陽,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證明肉桂能夠促進消化吸收[22];核心組合如人參-白術(shù)-炙甘草、人參-白術(shù)-茯苓等,為四君子湯成分,主治脾胃氣虛證;聚類群C2為理中丸成分,用于溫中祛寒,補氣健脾。另一類偏重祛濕理氣和中,高頻中藥如陳皮、半夏、茯苓、蒼術(shù)、砂仁等;核心組合如茯苓-半夏-生姜;聚類群C6、C7為二陳湯核心成分,用于燥濕化痰、理氣和中。

朱丹溪曰:“凡郁皆在中焦”[23],《醫(yī)方集解》云:“郁病多在中焦,中焦脾胃也”[24],脾胃在郁證的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。李東垣云:“內(nèi)傷脾胃,百病由生”“善治病者,唯在調(diào)脾胃”[25],脾胃作為后天之本,是全身氣機升降的樞紐,治療時尤需重視顧護脾胃。張景岳認為怒郁者邪氣在肝,木邪克土,思郁者氣結(jié)傷脾,憂郁者亦損傷脾肺,治療郁證時重視調(diào)和脾胃以治本,理中焦之氣,行脾胃之滯,補中焦之虛,祛脾胃之濕,使中焦調(diào)和,氣機升降相因,郁證自解?，F(xiàn)代醫(yī)家治療郁證仍延承顧護脾胃理論,重視調(diào)理脾胃[26]。

3.4 強調(diào)分階段辨虛實治療 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示,除甘味外,辛味、苦味占比也較高;除補虛藥外,理氣藥、清熱藥、收澀藥、利水滲濕藥、化濕藥應(yīng)用較多;聚類群C6、C7、C8、C9多針對郁證之實邪,砂仁可化濕開胃理氣,溫脾止瀉,C9是越鞠丸的主要組成,善解諸郁,聚類群C6、C7為二陳湯、半夏厚樸湯的主要組成,二陳湯為祛痰劑,主治濕痰證,半夏厚樸湯為理氣劑,主治梅核氣,都是現(xiàn)代臨床治療郁證的常用方。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·調(diào)經(jīng)論》云:“百病之生,皆有虛實”[18],張景岳認為諸郁滯“當(dāng)各求其屬,分微甚而開之”[5],如怒郁初期實邪在肝,郁久化火,火盛耗氣,終致中氣受損而漸虛。治療上“若初病而氣結(jié)為滯者,宜順宜開;久病而損及中氣者,宜修宜補”,如氣滯兼氣虛的郁證患者,治療若單重理氣則更耗氣,單重補氣則加重氣滯,故理氣時會適當(dāng)加用補氣藥來兼顧虛實。郁證初期多為實邪時,著重疏肝理氣、清泄郁熱或祛濕化痰,隨病情發(fā)展,人體正氣逐漸耗損,轉(zhuǎn)為虛實夾雜或虛證時,當(dāng)推崇甘溫補益、顧護脾胃以治本。

3.5 重視情志調(diào)治 張景岳單列情志之郁,提出“以情病者,非情不解”[5],重視身心合一與心理治療,情志作為重要病因,治療時應(yīng)審病求因,從藥物調(diào)補和情志療法兩個方面施治郁證,達到治病求本的治療效果?！毒霸廊珪匪d病案詳細闡述了情志療法的具體應(yīng)用,其中“以情勝情”“移情易性”等治療手段目前也廣泛應(yīng)用于臨床[27]。此外,不良情緒易使肝疏泄失職、脾失健運、心神失養(yǎng)、誘發(fā)失眠,臨床郁證性失眠較為常見[28],數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示張氏重視安神藥物的應(yīng)用,如人參、茯苓、大棗、白芍、茯神、酸棗仁、遠志、川芎等,有酸棗仁湯、歸脾湯等不寐名方之影,現(xiàn)代臨床也常將其用于治療郁證伴發(fā)失眠[29-30]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對郁證的藥物治療易產(chǎn)生依賴性、副作用等不良反應(yīng),導(dǎo)致患者依從性差和生活質(zhì)量下降[31-32],中藥治療具有不良反應(yīng)較小、多成分多靶點協(xié)同作用等優(yōu)勢,有效挖掘行之有效的中藥及其復(fù)方來治療郁證,是值得醫(yī)藥學(xué)工作者們探索的重要方向?！毒霸廊珪氛喜⑼晟屏酥斡舴剿庴w系,頗具代表性。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探討張景岳治療郁證的用藥規(guī)律與學(xué)術(shù)思想,可以進一步豐富中醫(yī)藥治療郁證的思路與方法,提高療效,為郁證臨床治療和后續(xù)藥理學(xué)研究提供參考。