李 婷 楊一華

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心,廣西南寧市 530021)

【提要】 良好的子宮內(nèi)膜容受性是胚胎成功植入的必備條件,而女性生殖道感染所引起的子宮內(nèi)膜炎癥、免疫功能紊亂可能會對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不良影響。研究發(fā)現(xiàn),反復胚胎種植失敗患者中,慢性子宮內(nèi)膜炎的患病率較高,經(jīng)抗生素治療可提高反復胚胎種植失敗患者的種植成功率及活產(chǎn)率,單細胞測序研究也揭示子宮內(nèi)膜容受性的改變很可能是由于免疫失衡導致。隨著免疫因素對子宮內(nèi)膜容受性影響的研究日益深入,明確備孕前或胚胎移植前女性生殖道不同感染類型對子宮內(nèi)膜狀態(tài)及免疫細胞數(shù)量和功能的影響,對提高妊娠成功率具有重要意義。本文就各類型生殖道感染對子宮內(nèi)膜容受性的影響及可能機制進行綜述。

子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity,ER)是指子宮內(nèi)膜允許胚胎植入的能力,是胚胎成功植入的前提條件。ER通常在月經(jīng)周期的第20～24天表現(xiàn)最佳,是受精卵著床的關鍵時期,此時期也稱為種植窗口期。此外,胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜與胚胎同步發(fā)育情況,均是影響胚胎能否成功植入的關鍵因素[1]。近年來,隨著輔助生殖技術的不斷發(fā)展,卵子與精子的質(zhì)量評價方法已獲得較大的改善,通過胚胎植入前遺傳學檢查等方法能有效篩選出優(yōu)質(zhì)胚胎。但在移植優(yōu)質(zhì)胚胎后仍無法獲得臨床妊娠的情況時有發(fā)生,有學者認為可能與ER不佳有關[2],ER不佳可直接導致胚胎植入失敗。

女性生殖道屬于內(nèi)生殖器中的管道部分,與外界直接相通并緊密相連。女性生殖道感染(reproductive tract infection,RTI)是婦產(chǎn)科常見疾病,是由于正常存在于生殖道的微生物或外界微生物在醫(yī)療操作中或在性接觸中進入生殖道引起的感染[3]。RTI引發(fā)的炎癥反應及免疫紊亂可造成生殖器官的解剖結構異常,并影響激素分泌和排卵,引起子宮內(nèi)膜狀態(tài)的改變,使ER受損,導致胚胎植入失敗。目前學者們開始重視RTI對ER的影響,但具體的作用機制及不同類型感染的結局尚不明確。本文就不同類型的RTI對ER的影響及可能機制進行綜述,為臨床上實現(xiàn)個體化輔助生殖方案提供參考,以期進一步提高臨床妊娠率。

1 女性生殖道不同部位感染對ER的影響

女性生殖道具備自然防御功能,解剖上大陰唇的自然閉合及陰道收縮狹窄狀態(tài)可直接避免外源性病原體的入侵。此外,陰道內(nèi)的酸性環(huán)境及其黏膜復層鱗狀上皮可有效抑制部分病原體向深部侵犯。但育齡期女性因性生活頻繁、服用激素類藥物等原因,可導致生殖道解剖結構和生理狀態(tài)的改變,引起生殖道炎癥和陰道內(nèi)菌群失調(diào)。RTI從部位上可分為上生殖道感染和下生殖道感染,生殖道不同部位感染的病原體、感染途徑、結局及對子宮內(nèi)膜狀態(tài)的影響程度等均有不同,具體見表1。

表1 女性生殖道不同部位感染對ER的影響

1.1 上生殖道感染 上生殖道感染以盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease,PID)多見,PID主要包括輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、子宮內(nèi)膜炎、盆腔腹膜炎。PID常見于性行為活躍的年輕女性,病情輕者可無癥狀,病情嚴重者可表現(xiàn)為波及多組織臟器的輸卵管卵巢膿腫,沙眼衣原體和淋病奈瑟菌是最常見的病原體。雖然目前無直接證據(jù)證明PID可以影響ER,但盆腔炎延遲治療并持續(xù)發(fā)展可導致嚴重后遺癥,如異位妊娠和不孕癥等[4]。

1.1.1 輸卵管感染:輸卵管具有拾卵功能,同時還是精子獲能、卵子受精的重要部位,受精卵經(jīng)此處輸送至宮腔著床。輸卵管感染引發(fā)的炎癥反應,首先會引發(fā)黏膜間質(zhì)充血腫脹,中性粒細胞浸潤,纖毛上皮擺動受到影響,甚至會發(fā)生退行性變或脫落,還會引發(fā)輸卵管纖維化,導致管道積膿閉塞或粘連[5],影響母胎“對話”,導致內(nèi)膜容受性建立過程受阻。淋病奈瑟菌等病原體感染不僅引起輸卵管解剖結構的改變,其細胞脂多糖等致病因素還可影響各種分子的表達[6]。胚胎著床過程可分為3個連續(xù)階段:定位、黏附和植入,因此在黏附階段子宮內(nèi)膜相關黏附分子呈高表達以促進胚胎與子宮內(nèi)膜上皮的黏附。而Ahmad等[7]發(fā)現(xiàn),沙眼衣原體可升高永生化人輸卵管上皮細胞(immortalized human oviductal cell,OE-E6/E7)整合素β1亞單位(integrin subunit beta 1,ITGB1)的表達,促進滋養(yǎng)層細胞與OE-E6/E7細胞的黏附,破壞內(nèi)膜種植窗口期ITGB1表達的特異性易導致輸卵管胚胎附著。輸卵管積水是一種常見的輸卵管炎癥性疾病,研究發(fā)現(xiàn),輸卵管積水并發(fā)不孕癥患者的子宮內(nèi)膜中,核轉錄因子κB表達水平顯著升高,易引起內(nèi)膜炎癥和免疫反應,而子宮內(nèi)膜上皮細胞氯通道囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)表達水平顯著降低,使子宮內(nèi)膜上皮細胞主動分泌電解質(zhì)和液體調(diào)節(jié)功能受損,內(nèi)膜植入環(huán)境欠佳,此外,還可造成容受性分子黏蛋白1表達水平降低,影響胚胎的定位選擇[8-9],還可使內(nèi)膜容受性關鍵轉錄因子同源框基因A10的表達降低,直接影響胚胎的著床[10-12]。以上研究表明,PID導致的輸卵管炎癥可能間接引起ER降低,輸卵管感染不僅在物理方面阻礙胚胎運輸,還能通過化學反應損害胚胎內(nèi)膜同步發(fā)育進程,導致與胚胎著床有關的內(nèi)膜容受性分子表達失調(diào),進一步造成內(nèi)膜接受能力下降。因此,臨床上應該注重女性生殖道相關炎癥的前期治療,避免后期對生育能力的影響。

1.1.2 子宮內(nèi)膜感染:子宮內(nèi)膜感染可直接導致子宮內(nèi)膜功能受損,影響ER。子宮內(nèi)膜感染性疾病以慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis,CE)多見,CE是一種非特異性感染疾病,可由多種病原菌感染引起,組織學表現(xiàn)為內(nèi)膜間質(zhì)層大量漿細胞浸潤,因臨床上常無明顯癥狀和體征,導致患者就診延誤,長期炎癥反應引起子宮內(nèi)膜生理狀態(tài)和功能改變,對于有生育要求的女性,可導致種植窗移位或異常子宮蠕動,最終出現(xiàn)胚胎反復種植失敗、自然流產(chǎn)及不孕等不良結局[13-15]。研究顯示,與非CE患者相比,CE患者子宮內(nèi)膜中的免疫細胞如CD68+巨噬細胞、CD83+成熟樹突細胞、 CD8+T淋巴細胞和叉頭盒P3+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的表達顯著升高,胚胎的成功植入需要母體對胎兒細胞免疫耐受保持平衡,而過度的子宮內(nèi)膜免疫反應可能破壞免疫細胞數(shù)量的平衡,導致免疫系統(tǒng)紊亂,造成妊娠過程無法順利完成[16-18]。CE對ER的影響主要表現(xiàn)為種植窗口期移位或消失,使子宮內(nèi)膜在特定時期內(nèi)不能表現(xiàn)出最佳的受孕狀態(tài),導致胚胎著床失敗[13]。子宮內(nèi)膜炎發(fā)展進程中大量炎癥細胞浸潤,造成子宮內(nèi)膜免疫細胞亞群異常,子宮免疫微環(huán)境受到破壞[19]。此外,有研究表明ER降低與子宮內(nèi)膜免疫系統(tǒng)紊亂有關,易導致反復種植失敗和反復流產(chǎn)[20]。以上研究表明CE可破壞ER,導致子宮內(nèi)膜免疫失衡,對妊娠造成影響,因此臨床上應該重視CE的治療,尤其對于反復胚胎種植失敗患者,應該在胚胎移植前進行子宮內(nèi)膜炎的相關診治。

1.2 下生殖道感染 下生殖道感染包括外陰炎、陰道炎及宮頸炎,常引發(fā)皮膚或黏膜紅、腫、痛、癢等癥狀,主要是由陰道菌群失調(diào)引起,可直接影響陰道內(nèi)酸堿平衡,造成陰道或?qū)m頸糜爛、肥大、增生或萎縮等病理變化。

卵巢分泌的雌激素和孕激素是引導子宮內(nèi)膜具備容受能力的關鍵調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn),在胚胎植入期間,宮頸組織中孕激素代謝酶20α-羥基類固醇脫氫酶表達上調(diào),而孕激素受體表達下調(diào),使宮頸不具備胚胎著床的基礎條件,這為胚胎成功植入宮腔內(nèi)奠定了基礎[21]。此外,宮頸組織中黏蛋白家族如黏蛋白1通過空間位阻現(xiàn)象來引導胚胎植入正確的位置[8,22]。當宮頸出現(xiàn)炎癥時,如慢性宮頸炎、宮頸囊腫等,可能會破壞宮頸的分子平衡機制,影響宮頸對雌激素與孕激素的應答,但目前尚未有相關研究證實,今后關于宮頸炎癥影響ER的機制有待進一步研究。

外陰及陰道是外源性病原體感染的第一潛在部位,及時有效治療外陰及陰道炎癥可降低病原體上行感染的風險,保護女性生殖道的健康。常見的外陰及陰道炎癥包括非特異性外陰炎、前庭大腺炎、前庭大腺膿腫、前庭大腺囊腫、滴蟲陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病及細菌性陰道病。目前僅有極少的研究表明,細菌性陰道病患者子宮內(nèi)膜分泌物中炎癥相關因子與正常女性無明顯差異,提示外陰及陰道炎癥對ER的影響可能并不大[23]。但有學者發(fā)現(xiàn),外陰及陰道炎癥與不孕癥相關,原因可能是相關病原體沿生殖道黏膜上行引起子宮內(nèi)膜炎[24]。另外,外陰及陰道炎癥還可能導致女性產(chǎn)生消極心理,引起女性不良情緒,而相關研究顯示女性不良心理狀態(tài)可對其激素分泌及子宮內(nèi)膜的生長產(chǎn)生不良影響,從而降低妊娠率[25-26]。綜上所述,雖然目前尚無關于外陰及陰道炎癥直接破壞ER的研究報道,但可以推測外陰及陰道炎癥可以引發(fā)不良的心理刺激,直接影響子宮內(nèi)膜的正常生長,這或許是其影響ER的機制之一,未來可以從這一方面進行深入研究。

2 不同病原體感染對ER的影響

女性生殖道常見的致病微生物包括沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、結核分枝桿菌、陰道加德納菌、生殖支原體、人型支原體、念珠菌等[27-28]。不同微生物的致病力不盡相同,對生殖道不同部位的定植能力不一,因此對ER的影響也存在差異,具體見表2。

表2 女性生殖道不同病原體感染對ER的影響

2.1 沙眼衣原體、淋病奈瑟菌感染 沙眼衣原體、淋病奈瑟菌是RTI的主要致病菌[29-30],是導致女性繼發(fā)性不孕的主要原因[31],二者主要經(jīng)性傳播,感染時通常無明顯癥狀。研究顯示,沙眼衣原體感染是輸卵管胚胎植入的主要危險因素[7],提示沙眼衣原體感染可能在胚胎著床時影響子宮內(nèi)膜發(fā)育,導致胚胎無法運輸至宮腔。淋病奈瑟菌可引起生殖道黏膜表面感染,導致輸卵管瘢痕形成,造成輸卵管堵塞和輸卵管內(nèi)纖毛細胞脫落[32-34],影響受精過程和受精卵的轉運,如果治療不及時,容易導致盆腔炎、輸卵管積水,引起異位妊娠和不孕等并發(fā)癥[35-37]。He等[38]構建沙眼衣原體感染小鼠模型,發(fā)現(xiàn)小鼠子宮內(nèi)膜中的CFTR表達上調(diào),并出現(xiàn)宮腔內(nèi)液體異常積聚的現(xiàn)象,導致胚胎著床率下降甚至著床失敗,提示沙眼衣原體感染可以影響妊娠。上述研究說明,沙眼衣原體和淋病奈瑟菌是導致CE最常見的兩種病原體,而子宮內(nèi)膜炎長期持續(xù)存在易導致各種并發(fā)癥,造成不良的內(nèi)膜容受環(huán)境,影響胚胎植入。但目前關于沙眼衣原體、淋病奈瑟菌影響ER的具體機制尚不明確,未來還需要進一步研究探討。

2.2 結核分枝桿菌感染 女性生殖器結核多為繼發(fā)性感染,病原體為結核分枝桿菌,常由生殖道以外的病灶如肺結核經(jīng)血液或淋巴循環(huán)系統(tǒng)播散到生殖器官,也可由腹部結核直接擴散感染,病變幾乎都累及輸卵管[39-40]。子宮內(nèi)膜蛻膜化是胚胎著床并獲得成功妊娠的必要條件,有學者發(fā)現(xiàn)生殖器結核可破壞女性子宮內(nèi)膜蛻膜化的過程,使子宮內(nèi)膜代謝發(fā)生顯著變化,導致ER不佳,并指出結核分枝桿菌熱休克蛋白65介導的細胞代謝失調(diào)是造成子宮內(nèi)膜蛻膜化不良的主要原因[41-43]。此外,生殖器結核常引起輸卵管閉塞,該病發(fā)病隱匿,初始感染時幾乎無癥狀,多因不孕檢查被發(fā)現(xiàn),并且發(fā)現(xiàn)時病變多累及子宮內(nèi)膜,導致子宮內(nèi)膜發(fā)生干酪樣病變,影響其正常生長[44]。目前已經(jīng)有研究證實女性生殖器結核可以影響妊娠結局,如Dai等[45]發(fā)現(xiàn),相比于正常女性,合并有輸卵管結核或子宮內(nèi)膜結核的不孕癥患者進行體外受精-胚胎移植助孕時,胚胎種植率顯著降低。隨著相關研究的深入,學者們開始探討生殖器結核引起女性不孕的機制,例如Subramani等[41]發(fā)現(xiàn)生殖器結核女性患者的ER相關分子(如白血病抑制因子/白血病抑制因子受體)表達水平顯著降低,破壞胚胎著床環(huán)境,導致不孕;另外有研究報道生殖器結核破壞ER的途徑還可能與內(nèi)分泌代謝紊亂有關[46],代謝異?？筛淖冏訉m內(nèi)膜乃至整個生殖系統(tǒng)的內(nèi)部環(huán)境,破壞ER,導致患者反復植入失敗和不孕[47]。以上研究表明,結核分枝桿菌可能通過細胞代謝途徑、信號通路調(diào)節(jié)等方式對ER造成影響,雖然近年來生殖器結核的患病率有所下降,但其對女性生育能力的嚴重影響仍然值得重視,及時發(fā)現(xiàn)、早期治愈是最好的應對方法。

2.3 子宮內(nèi)膜微生物圖譜異常 2021年Sola-Leyva等[48]使用轉錄組學方法繪制了子宮內(nèi)膜存在的各種微生物圖譜,幫助廣大臨床醫(yī)生了解子宮內(nèi)膜微生物組成及其可能存在的意義。正常條件下,女性生殖道微生物種群是穩(wěn)定存在的,可以預防外源性病原體的入侵,但菌群失調(diào)可導致多種炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜微生物群的穩(wěn)定存在是建立ER的重要因素,具有調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能、局部免疫保護的作用[49-51],但目前關于子宮內(nèi)膜微生物留居種群與ER、炎癥的發(fā)生和抑制,以及生殖器各類型感染的具體關系的研究還處于初始階段,未來還需進一步探討。

3 其他因素對ER的影響

胚胎成功著床受多方面的影響,包括心理狀態(tài)、環(huán)境因素和種族因素等。研究顯示,收入水平越低的國家或地區(qū),不良妊娠結局的發(fā)生率越高[52],這可能與衛(wèi)生意識及生存環(huán)境條件較差,增加了女性RTI的風險有關。此外,Langen等[53]對比了亞洲女性和白種人女性體外受精的妊娠結果,發(fā)現(xiàn)亞洲女性移植妊娠率及活產(chǎn)率較低,具體原因尚不清楚。以上研究結果提示生育事件具有復雜性,對于其與ER的關系及具體的作用機制有待進一步研究。

4 小 結

女性生殖道各部位的感染對女性生育能力會造成不同程度的影響,尤其是子宮內(nèi)膜炎,因其可直接破壞胚胎植入的內(nèi)膜組織,各種炎性因子的分泌也直接或間接引起級聯(lián)反應,破壞母胎之間的免疫平衡,最終影響子宮內(nèi)膜的容受性。而各種病原體的感染,可引起生殖器官解剖上及生理上的改變,包括陰道環(huán)境改變、陰道粘連、輸卵管積水、輸卵管堵塞、盆腔粘連等,導致女性自然受孕率及胚胎移植率下降。因此,在備孕或胚胎移植前,應該排除生殖道潛在炎癥及病原體感染,這也是提高妊娠成功率的關鍵。隨著對ER生理病理改變及作用機制的了解不斷深入,ER與RTI相關機制的研究也日益成熟,對提高妊娠成功率具有重要意義。