王浩然, 馮 琴, 張振剛, 高 陽, 李如君

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225012)

以急性心肌梗死(AMI)為代表的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)依然是威脅人民健康的主要疾病之一。血運(yùn)重建如經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)或藥物溶栓雖能大大降低患者的病死率,但臨床部分患者血管再通后依然會出現(xiàn)心律失常、心功能下降等持續(xù)性心肌損傷現(xiàn)象,稱之為心肌缺血再灌注損傷(MIRI),與心肌組織中NOD樣受體家族3(NLRP3)炎癥小體激活誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。采用抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、抑制交感神經(jīng)激活的常規(guī)西藥往往治療效果并不理想。中國傳統(tǒng)醫(yī)藥麝香通心滴丸被證實(shí)具有抗炎、抗氧化的功效,在冠心病治療中具有獨(dú)特作用,但是否有助于MIRI的治療目前仍缺乏相關(guān)的臨床證據(jù)。本研究探討麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)治療對MIRI患者的臨床效果及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2020年12月就診于揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科經(jīng)PCI治療后發(fā)生MIRI的AMI患者96例為研究對象,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和常規(guī)組,每組48例。聯(lián)合組男31例,女17例,年齡(65.41±7.23)歲,常規(guī)組男32例,女16例,年齡(62.17±8.45)歲。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究患者及家屬均了解本研究內(nèi)容并簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]者; ② 年齡大于18周歲,發(fā)病12 h內(nèi)接受PCI治療并發(fā)生MIRI現(xiàn)象者; ③ 所有患者經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)存在至少1支主要分支管腔完全閉塞或次全閉塞, TIMI 血流分級0級。MIRI診斷標(biāo)準(zhǔn)(至少有1項(xiàng)以下現(xiàn)象): ① PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象,前向TIMI血流≤2級者; ② 冠狀動脈再開通后出現(xiàn)低血壓、心動過緩、頻發(fā)室性早搏等心律失常者; ③ 術(shù)后經(jīng)綜合藥物治療和/或電復(fù)律(除顫)干預(yù)后仍有嚴(yán)重室性心律失常,需要使用血管活性藥物治療持續(xù)性低血壓或新發(fā)心力衰竭者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴有先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、血液及惡性腫瘤疾病者; ② 有PCI介入治療或冠狀動脈搭橋既往史者; ③ 對研究中所用藥物過敏者。

1.2 方法

2組患者均予以冠心病二級預(yù)防治療,包括低鹽低脂飲食、戒煙限酒、積極控制血壓血糖,對發(fā)生心肌梗死后心衰的患者按照《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》的指導(dǎo)予以規(guī)范化治療。常規(guī)組每日給予患者替格瑞洛(揚(yáng)子江藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20193366)早晚各90 mg口服; 阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥,國藥準(zhǔn)字J20160684)早0.1 g口服; 瑞舒伐他汀鈣(南京正大天晴,國藥準(zhǔn)字H20080670)睡前10 mg口服; 酒石酸美托洛爾(阿斯利康藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H32025391)早晚各25 mg口服; 單硝酸異山梨酯(魯南貝特制藥,國藥準(zhǔn)字H19991039)早40 mg口服。聯(lián)合組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加用麝香通心滴丸(康恩貝藥業(yè),國藥準(zhǔn)字Z20080018)早中晚各2丸口服。2組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組患者心電圖改善情況以評價臨床療效。顯效: 原缺血導(dǎo)聯(lián)ST段和T波基本恢復(fù)正常; 有效: 原缺血導(dǎo)聯(lián)ST段仍有輕度壓低或T波低平雙向; 無效: 原缺血導(dǎo)聯(lián)ST段顯著壓低、T波倒置或無顯著改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。② 比較2組患者心臟超聲指標(biāo): 患者于治療前后采用GE vivid 7型心臟超聲測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏心輸出量(SV)。③ 比較2組患者血清生化指標(biāo): 患者治療前后采用全自動血細(xì)胞分析儀、全自動生化分析系統(tǒng)ARCHITECT c16000和酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、N-末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、NLRP3炎性小體及白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平,檢測試劑盒購置于上?？道噬锕?。統(tǒng)計分析2組患者基線資料包括血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)計數(shù)、空腹血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)水平。

表1 2組患者基線資料比較

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

聯(lián)合組與常規(guī)組患者吸煙、飲酒及既往高血壓病史、HGB、PLT、GLU、TG、LDL-C、ALT、AST、BUN、CR水平及植入支架數(shù)量等資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性,見表1。

2.2 2組患者臨床療效比較

聯(lián)合組心電圖總有效率為97.83%, 高于常規(guī)組的87.50%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者心電圖療效比較[n(%)]

2.3 2組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

治療前, 2組患者LVEDD、LVESD、LVEF及SV比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后,以上指標(biāo)均改善,且聯(lián)合組較常規(guī)組改善效果更顯著,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物比較

治療前, 2組患者血清CK-MB、cTnI及NT-ProBNP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后,以上指標(biāo)均下降,且聯(lián)合組較常規(guī)組水平更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.5 2組患者治療前后血清炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

治療前, 2組患者血清hs-CRP、NLRP3、IL-1β水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后, hs-CRP、NLRP3、IL-1β 水平均下降,且聯(lián)合組較常規(guī)組水平更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組患者治療前后血清炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

PCI手術(shù)目前仍舊是AMI首選的治療策略,然而部分患者在心肌再灌注后卻出現(xiàn)冠狀動脈慢血流、心律失常、低血壓等MIRI現(xiàn)象,嚴(yán)重削弱了血管再通治療的臨床獲益,且以西醫(yī)為主的藥物在MIRI的防治過程中效果并不是十分理想。

中國中醫(yī)藥治療心肌梗死歷史悠久,其中麝香通心滴丸在臨床應(yīng)用中被發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特的治療效果[2]。該組方由人工麝香、人參莖葉總皂苷、蟾酥、丹參、人工牛黃、熊膽粉、冰片共7味中藥組成。中醫(yī)理論認(rèn)為,麝香通心滴丸具有溫通心竅、安神定志、活血化瘀的功效,對于氣滯血瘀型、氣虛血瘀型心肌缺血的胸悶、胸痛、心悸、氣促等表證具有顯著治療效果。此外該藥還具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜祛風(fēng)、降脂增免的作用,能夠進(jìn)一步改善心肌供血不足的癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)對其方劑研究[3-7]分析顯示,主要成分麝香能夠緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,改善受損心肌細(xì)胞的代謝,延緩心臟病理性重構(gòu)的發(fā)展; 人參莖葉總皂苷、蟾酥具有增強(qiáng)心肌功能、抗氧化應(yīng)激作用,抑制缺血心肌組織出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)自身免疫平衡; 丹參、人工牛黃、熊膽粉具有抗炎、抗血小板聚集作用,抑制血小板在破損內(nèi)皮的黏附及附壁血栓的形成; 冰片能夠減慢心率,減少心肌氧耗,延長缺氧耐受時間,對改善冠狀動脈痙攣具有一定療效,抗心肌缺血效果突出。臨床研究[8]證實(shí),麝香通心滴丸能夠抑制經(jīng)典炎癥介質(zhì)核因子κB(NF-κB)介導(dǎo)的晚期糖基化終產(chǎn)物所引發(fā)的心肌微循環(huán)障礙,通過穩(wěn)定患者竇房結(jié)功能改善心律失常所致心功能不全; 吳剛等[9]發(fā)現(xiàn),麝香通心滴丸通過調(diào)控血管生長和纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)改善缺血所致心臟病理性重構(gòu),提高患者心臟功能。本研究結(jié)果也證實(shí),聯(lián)合麝香通心滴丸治療1個月后,相較于常規(guī)組, MIRI患者受損心肌電活動趨于正常,心電圖有效率進(jìn)一步提升,心功能指標(biāo)NT-ProBNP、LVEF、SV和左心室病理性重構(gòu)指標(biāo)LVEDD、LVESD改善更為顯著,對緩解MIRI患者發(fā)生心功能不全具有重要臨床價值。此外,本研究顯示,患者血清心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、cTnI下降更顯著,提示麝香通心滴丸治療MIRI引起的持續(xù)性心肌損傷效果明確,這與其能改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和PCI術(shù)后冠狀動脈慢血流密切相關(guān)[10]。動物實(shí)驗(yàn)[3-4]也表明,麝香通心滴丸可下調(diào)促凋亡基因Bax、上調(diào)促存活基因Bcl2轉(zhuǎn)錄表達(dá),從而減輕強(qiáng)還原劑連二亞硫酸鈉誘導(dǎo)的H9c2大鼠心肌細(xì)胞缺氧損傷,可通過抑制心肌細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道(mPTP)的過度開放和調(diào)節(jié)AKT/GSK3β磷酸修飾水平,減輕大鼠冠狀動脈微栓塞引起的持續(xù)性心肌損傷,表明聯(lián)合應(yīng)用麝香通心滴丸能夠提高M(jìn)IRI患者臨床療效,從而使患者更多獲益。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[11-12]證實(shí),心肌再灌注后梗死病灶外圍缺血組織由于氧化應(yīng)激、鈣離子超載、線粒體損傷等不利因素出現(xiàn)高表達(dá)NLRP3炎癥小體,從而誘導(dǎo)炎癥因子的大量成熟分泌,進(jìn)而趨化多種免疫細(xì)胞聚積于缺血梗死區(qū)域,誘發(fā)局部過度炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙、變性甚至凋亡壞死,這一效應(yīng)導(dǎo)致梗死區(qū)域呈波樣逐漸向外圍擴(kuò)大,是介導(dǎo)MIRI發(fā)生的重要病理機(jī)制之一。左文霞等[13]證實(shí),MIRI患者PCI術(shù)后血清NLRP3炎癥小體表達(dá)水平升高,為MIRI的獨(dú)立危險因素,可用于預(yù)測PCI術(shù)后MIRI的發(fā)生。通過敲除NLRP3炎癥小體相關(guān)基因或使用化學(xué)藥物抑制NLRP3炎癥小體的表達(dá)和活化均表現(xiàn)出心臟保護(hù)作用,可緩解MIRI小鼠心肌組織的炎癥反應(yīng)并縮小梗死面積[14-17]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組血清NLRP3水平較常規(guī)組下降更顯著,表明麝香通心滴丸能夠抑制心肌組織NLRP3炎癥小體的表達(dá),從而緩解MIRI所致持續(xù)性心肌損傷并改善心功能。此外,聯(lián)合組相較于對照組具有更低的血清hs-CRP、IL-1β水平,進(jìn)一步證實(shí)麝香通心滴丸通過減輕心肌組織炎癥反應(yīng)發(fā)揮心臟保護(hù)作用。需要注意的是,使用該藥時應(yīng)知曉相關(guān)臨床禁忌證,避免對患者造成不良影響,如該藥需要通過肝腎代謝清除,人工麝香及蟾酥等成分可能影響胎兒和嬰幼兒,因此對妊娠期及哺乳期婦女、年齡小于18歲的兒童、嚴(yán)重肝腎功不全患者禁用,也不能應(yīng)用于出血性疾病及對本藥過敏的患者[18-19]。

綜上所述,麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)治療可提高M(jìn)IRI患者的治療總有效率,抑制NLRP3炎癥小體的表達(dá),有效減輕心肌組織炎癥反應(yīng),從而減輕持續(xù)性心肌損傷,改善心功能并緩解心臟病理性重構(gòu),效果優(yōu)于單純西藥治療。