楊潔 羅飛 黃才斌 洪玉芳

[摘要]?肝臟和腎臟是維持體內(nèi)生理平衡的重要器官，肝功能與腎功能之間也相互聯(lián)系、相互影響，其中任何一個臟器的損傷都會通過特定的病理生理途徑影響到另一個臟器。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）可誘發(fā)并促進(jìn)慢性腎臟?。╟hronic?kidney?disease，CKD）進(jìn)展，而CKD的發(fā)生、發(fā)展亦會進(jìn)一步引起肝功能障礙，促進(jìn)NAFLD發(fā)展。胰島素抵抗、脂質(zhì)異常、氧化應(yīng)激、炎癥因子、腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)的激活、果糖過量攝入、尿酸積累、腸道菌群紊亂等均與NAFLD和CKD的相互作用有關(guān)。本研究對NAFLD與CKD間病理生理機(jī)制的相關(guān)性的進(jìn)行綜述，為臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?非酒精性脂肪性肝病；慢性腎臟??；胰島素抵抗；腸道菌群紊亂

[中圖分類號]?R575.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.031

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）是臨床常見的慢性肝臟疾病之一，與胰島素抵抗（insulin?resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征，是一種代謝應(yīng)激性肝損傷疾病[1]，流行病學(xué)資料顯示其患病率為25%～45%[2-3]。NAFLD包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等，會增加患者患動脈粥樣硬化性心血管疾病、心律失常、慢性腎臟病（chronic?kidney?disease，CKD）、2型糖尿病及其他癌癥等多種肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。

1??概述

NAFLD涉及多種病理機(jī)制和不同預(yù)后，與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓及代謝綜合征等疾病相關(guān)[8-9]。CKD作為由多種因素引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，臨床多表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率異常、血液成分異常、尿液成分異常、影像學(xué)檢查結(jié)果異常及腎小球?yàn)V過率下降>3個月，而與未患NAFLD人群相比，NAFLD患者患CKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10-11]。肝臟和腎臟之間存在相互聯(lián)系、相互影響的機(jī)制，肝臟疾病發(fā)生時，腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone?system，RAAS）系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活作為抵抗內(nèi)臟血管舒張的代償機(jī)制可導(dǎo)致腎血管收縮，從而出現(xiàn)腎灌注不足和急性腎損傷；相反，急性腎損傷可通過促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝損傷，由于血流量減少而引起的缺氧將會導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶、細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而加重肝損害[10]。CKD的主要危險(xiǎn)因素包括IR、高血壓、蛋白尿、吸煙、腹部肥胖、2型糖尿病、血脂異常和高尿酸血癥等，其可通過促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝損傷，由于血流量減少而引起的缺氧將會導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶、細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而加重肝損害[12]。雖然NAFLD和CKD存在相關(guān)性，但確切的病理生理機(jī)制目前尚未完全明確，已知其涉及機(jī)制主要包括IR、脂質(zhì)異常、氧化應(yīng)激、炎癥因子的釋放、RAAS的激活、果糖過量攝入及腸道菌群紊亂等。

2??發(fā)病機(jī)制研究

2.1??IR在NAFLD和CKD中的作用

肥胖可導(dǎo)致游離脂肪酸和促炎細(xì)胞因子的釋放增加，從而發(fā)生IR。IR通過增加腎小球?yàn)V過率造成腎臟損傷，加重腎臟基礎(chǔ)病變，導(dǎo)致腎功能下降。IR是NAFLD和CKD發(fā)展的主要病理因素，可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、尿鈉潴留和利鈉肽系統(tǒng)失活來調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)，從而加速CKD進(jìn)展。NAFLD可能加重肝臟和全身IR，釋放多種促炎、促凝、促氧化和促纖維化因子，促進(jìn)CKD的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，IR能夠增加極低密度脂蛋白膽固醇和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞損傷，這與蛋白尿和CKD進(jìn)展加快有關(guān)[15]。

2.2??脂質(zhì)異常在NAFLD和CKD中的作用

NAFLD發(fā)生的最常見原因是熱量攝入高于熱量消耗，過剩能量以非酯化脂肪酸的形式由內(nèi)臟脂肪組織溢出到異位脂肪庫。NAFLD通過分泌的過量低密度脂蛋白膽固醇及導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血脂異常損害患者腎臟，進(jìn)而進(jìn)展為CKD。與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，高脂肪飲食可使動物模型尿白蛋白排泄增加、轉(zhuǎn)氨酶升高，增加肝臟腫瘤發(fā)病率[16]。在顯微鏡下，脂質(zhì)沉積導(dǎo)致肝腎病變加速，表明細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累可能將NAFLD與CKD相關(guān)聯(lián)[17]。研究表明，非諾貝特可使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累變慢，且伴有腎臟和肝臟病理學(xué)進(jìn)展變慢[18]。腎臟中脂肪分布與CKD相關(guān)，而異位脂肪的分布因人而異。與非NAFLD人群相比，NAFLD患者腎臟異位脂肪更多，推測高脂血癥及脂肪分布異?？赡軐AFLD和CKD的相互作用有重要影響。

2.3??氧化應(yīng)激和炎癥在NAFLD和CKD中的作用

氧化應(yīng)激和炎癥的減少都可延緩NAFLD和CKD進(jìn)展，是NAFLD和CKD的關(guān)鍵促進(jìn)因素[19-20]。全身性低度炎癥可致脂肪肝，而持續(xù)低度炎癥被認(rèn)為是CKD發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[21]。肝臟是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵部位，也是炎癥細(xì)胞因子的主要來源器官，NAFLD患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)水平升高[14]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有或不伴有肝纖維化的NAFLD患者血壓升高，可誘發(fā)伴有動脈粥樣硬化的血脂異常，通過分泌成纖維細(xì)胞生長因子21等來促進(jìn)IR，以及釋放腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原等，推測這些影響因素和因子可能在CKD及其他血管并發(fā)癥的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[22-23]。

2.4??RAAS在NAFLD和CKD中的作用

RAAS在NAFLD和CKD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可與其AT1受體結(jié)合，發(fā)揮收縮血管、升高血壓、促進(jìn)炎癥、促進(jìn)凋亡、促進(jìn)增殖、促進(jìn)纖維化等負(fù)調(diào)控作用，而血管緊張素1～7與其特異性MasR受體結(jié)合，發(fā)揮舒張血管、降低血壓、抑制炎癥、抑制凋亡、抑制增殖及纖維化等保護(hù)性作用[24]。脂肪細(xì)胞表達(dá)RAAS的所有成分，并貢獻(xiàn)機(jī)體30%的循環(huán)腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和AngⅡ。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過與肝臟胰島素受體和胰島素信號通路組分相互作用而增強(qiáng)IR，這是NAFLD發(fā)生的重要機(jī)制[25-26]。AT1受體廣泛分布于腎小球、腎小管及腎血管，在腎小球?yàn)V過、尿鈉重吸收及腎素釋放中起重要作用，還可調(diào)節(jié)腎臟的血流動力學(xué)；AT1受體也表達(dá)于腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，刺激腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Ⅲ型膠原蛋白，導(dǎo)致CKD進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，RAAS的激活促使AT1激活，引發(fā)腎小球硬化及系膜細(xì)胞肥大[27]。

NAFLD患者的肝細(xì)胞生成Ang?Ⅱ，可觸發(fā)氧自由基的生成，使胰島素敏感度下降，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放、中性粒細(xì)胞浸潤、線粒體功能障礙、激活脂肪生成和纖維化形成，最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞形態(tài)改變。在腎臟中，RAAS的激活在腎臟異位脂質(zhì)沉積中起關(guān)鍵作用。異位脂質(zhì)沉積通過影響腎小球出球小動脈收縮導(dǎo)致腎小球硬化，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥。在肝臟疾病中，RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活作為內(nèi)臟血管擴(kuò)張的代償機(jī)制可能引起腎血管收縮、腎臟低灌注和急性腎損傷。

2.5??果糖過量攝入、尿酸累積和腸道菌群紊亂在NAFLD和CKD中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，果糖攝入的增加不僅能夠促進(jìn)肝臟新生脂肪的生成，還能夠促進(jìn)NAFLD進(jìn)展，增加血清尿酸水平，也與NAFLD發(fā)病率的增加有關(guān)[28]。尿酸通過刺激果糖激酶，使肝細(xì)胞對果糖代謝敏感，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。高尿酸血癥患者尿酸排泄量的增加會損害其腎臟，導(dǎo)致CKD的發(fā)生。CKD患者尿酸清除率降低可能會進(jìn)一步加重腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的腸道菌群也可能發(fā)生明顯改變，果糖攝入通過改變腸道微生物結(jié)構(gòu)而使尿酸積累，進(jìn)而與肝腎損傷有關(guān)[21]。研究表明，腸道菌群的變化促使腸源性產(chǎn)物易位至體循環(huán)中，促進(jìn)CKD的發(fā)生、發(fā)展[29]。腸道微生物群中的某些菌種會產(chǎn)生丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽等短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA），通過腸道黏膜擴(kuò)散，破壞腸道屏障完整性。在血液中，SCFA可引起全身性炎癥，這是NAFLD和CKD的常見致病聯(lián)系，而生態(tài)失調(diào)及隨后的微生物發(fā)酵導(dǎo)致尿毒癥毒素吲哚酰硫酸鹽和對甲酰硫酸鹽的過多生成，這與CKD的進(jìn)展直接相關(guān)[30]。動物模型顯示，腸道微生物群將膽堿代謝為氧化三甲胺，其具有腎毒性和肝毒性，而CKD患者的中位氧化三甲胺水平顯著高于健康人群，氧化三甲胺在加重肝臟脂肪變性中發(fā)揮作用[31-32]。

3??小結(jié)與展望

腎臟和肝臟疾病有較多共同的病理生理途徑，這些途徑在本質(zhì)上是相互關(guān)聯(lián)的。NAFLD誘發(fā)并促進(jìn)CKD進(jìn)展，而CKD的發(fā)生、發(fā)展亦會進(jìn)一步引起肝功能障礙，促進(jìn)NAFLD發(fā)展。未來期待更多的基礎(chǔ)及臨床研究來深入挖掘二者之間的關(guān)系及作用機(jī)制，為臨床治療提供幫助。

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