耿強 如克艷木·吾斯曼 張靜靜 張冰

[摘要]?圍手術期糖尿病合并急性腎損傷相關心腎綜合征的發(fā)病機制與腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)、神經(jīng)體液及環(huán)境等因素相關，但具體機制尚不明確。本文對糖尿病合并急性腎損傷相關心腎綜合征發(fā)病機制的最新研究進展進行綜述，以期為該疾病的臨床診療提供理論依據(jù)。

[關鍵詞]?糖尿?。患毙阅I損傷；心腎綜合征

[中圖分類號]?R541??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.027

急性腎損傷（acute?kidney?injury，AKI）是臨床常見疾病，主要是術中失血造成的腎缺血再灌注損傷。圍手術期AKI病死率較高，嚴重影響手術質(zhì)量和麻醉安全，威脅患者生命健康。心臟和腎臟是密切聯(lián)系并相互協(xié)作的器官，二者相互影響。心腎綜合征（cardiorenal?syndrome，CRS）是心血管疾病和腎臟疾病進展過程中二者相互影響的綜合征[1]，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，而圍手術期心臟不良事件的發(fā)生率更高[2]。本文對糖尿病（diabetes?mellitus，DM）合并AKI相關CRS的發(fā)病機制研究進展進行綜述，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1??圍手術期AKI概述

研究顯示，1/3的AKI發(fā)生在圍手術期，占獲得性AKI總數(shù)的18%～47%[3-5]。AKI由腎缺血、再灌注損傷和灌注改變等多因素導致。維持腎臟灌注是保持腎功能的關鍵因素，而腎臟灌注受血容量狀態(tài)、心輸出量和平均動脈壓的影響[6-8]。根據(jù)發(fā)生部位的不同，AKI可分為腎前性、腎性和腎后性AKI。腎前性AKI是指各種原因引起的腎血流灌注減少，從而造成腎小球濾過減少、腎小球濾過率（glomerular?filtration?rate，GFR）降低，約占AKI的55%[9]。腎性AKI是腎缺血和腎毒性藥物導致的急性腎小管壞死，約占AKI的40%。腎后性AKI由急性尿路梗阻所致，約占AKI的5%。在腎前性AKI早期，腎血流通過調(diào)節(jié)腎小球出球及入球小動脈血管張力，維持GFR和腎血流量，從而維持正常腎功能。Pokrajac等[10]研究顯示，如不在腎前性AKI早期進行干預，腎實質(zhì)缺血加重，會引起腎小管損傷，進而發(fā)展為腎性AKI。

2??AKI相關CRS的發(fā)病機制

2.1??腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-?angiotensin-aldosterone?system，RAAS）

2.1.1??腎素??腎素由腎小球球旁器合成并釋放，催化血漿中的血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下生成AngⅡ。AngⅡ通過刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌醛固酮（aldosterone，ALD），從而發(fā)揮生物學作用[11]，這一系統(tǒng)稱作RAAS。當腎臟發(fā)生缺血再灌注損傷導致AKI時，RAAS被激活，致使腎皮質(zhì)缺血加劇。同時，RAAS的激活能夠加重心臟損傷，造成心肌肥厚和心肌纖維化，引發(fā)心臟收縮和舒張功能障礙，并進展至充血性心力衰竭階段。另外，RAAS能夠激活炎癥因子及氧化應激因子，導致內(nèi)皮功能障礙，改變微循環(huán)，加劇心內(nèi)膜下缺血，從而加重心肌纖維化[12-13]。

2.1.2??血管緊張素??Wu等[14]研究表明，AngⅡ通過蛋白激酶C誘導白細胞介素（interleukin，IL）-6和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，激活核因子κB等轉(zhuǎn)錄因子，從而誘導心肌細胞凋亡。Liu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β能夠促進轉(zhuǎn)化生長因子β的表達，通過心室重構(gòu)、加劇心肌細胞焦亡的發(fā)生，從而誘發(fā)心力衰竭。

2.1.3??醛固酮??RAAS的激活最終可導致ALD釋放的增加。ALD本身不僅具有促進心肌纖維化的作用，而且具有“保鈉保水排鉀”的功能，其機制是ALD與胞質(zhì)內(nèi)受體結(jié)合，產(chǎn)生諸如上皮鈉離子通道的ALD誘導蛋白[16]。當機體RAAS被過度激活時，會產(chǎn)生大量ALD，造成水鈉潴留和電解質(zhì)紊亂，從而誘發(fā)心律失常，加重AKI相關CRS進程[17]。

2.2??交感腎上腺系統(tǒng)

神經(jīng)體液因素在AKI相關CRS中的作用亦不可或缺。Tanida等[18]研究證實，當機體有效循環(huán)血量減少時，交感腎上腺系統(tǒng)隨即興奮，血中兒茶酚胺水平升高，通過刺激血管壁α-腎上腺素受體使腎臟血管收縮、腎血流量減少、GFR降低，從而加快AKI相關CRS進程。兒茶酚胺作用于心血管系統(tǒng)，導致冠狀動脈收縮，加重心肌缺氧，造成心肌進一步損害，加重AKI相關CRS的嚴重程度。

3??DM對AKI相關CRS的影響

3.1??DM及其并發(fā)癥加重靶器官的應激性損傷

研究發(fā)現(xiàn)，DM并發(fā)癥由大血管和微血管損傷所致，從而影響血流動力學穩(wěn)定[19]。心臟和腎臟的纖維化最終可導致CRS，維持血管內(nèi)容積和血流動力學穩(wěn)態(tài)取決于心臟和腎臟之間的相互作用。

3.1.1??DM對腎臟影響??DM被認為是AKI的危險因素之一[20]。高血糖能夠改變機體的滲透壓，增強鈉–葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體功能，導致近端小管對鈉和葡萄糖的重吸收增加，通過管球反饋機制增加GFR[21]。另外，高血糖能夠促進免疫球蛋白沉積于腎小球血管內(nèi)膜下，使腎小球基底膜增厚，促進腎小球出球和入球小動脈玻璃樣變，從而降低血管的順應性。DM可導致高GFR、高腎小球囊內(nèi)壓、腎小球纖維化、腎臟肥大，臨床上可表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓。當DM患者在圍手術期因手術、麻醉等因素導致器官灌注不足時，將增加AKI相關CRS的發(fā)生率和嚴重程度，為AKI相關CRS的治療、轉(zhuǎn)歸及預后帶來挑戰(zhàn)。

3.1.2??DM對心臟的影響??DM是發(fā)生心肌損害的獨立危險因素，其機制主要表現(xiàn)在以下兩個方面。①糖代謝異常：在高血糖環(huán)境下，心肌細胞產(chǎn)生過多的氧自由基，通過晚期糖基化終末產(chǎn)物、活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）影響信號通路，降低心肌細胞線粒體自噬及持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，誘導心肌細胞凋亡，從而加快心肌纖維化進程[22-23]；②心臟炎癥狀態(tài)：在DM進程中，高血糖狀態(tài)能夠激活相關信號通路，引起一系列級聯(lián)放大反應，促進IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α等炎癥因子的表達，炎癥細胞浸潤增多，造成心肌細胞凋亡及間質(zhì)纖維化[24-25]。

3.2??DM加劇AKI相關CRS的機制

RAAS被認為是典型的心腎連接體，在器官衰竭時由心臟和腎臟雙向激活。腎素在腎動脈壓力降低、腎靜脈壓力升高及鈉輸送至遠端腎單位減少時釋放，這些都發(fā)生在心力衰竭和腎損傷中[26]。一方面，DM會引起RAAS的過度激活，促進CRS的發(fā)生。另一方面，DM環(huán)境引起Ang?Ⅱ受體的合成增加，促使RAAS進一步被激活，從而加重器官損傷、促進CRS的發(fā)生、發(fā)展。但目前RAAS的具體作用機制仍未完全明確，這也在一定程度上阻礙了臨床決策。

3.2.1??Jak-STAT信號傳送途徑的級聯(lián)放大反應??Su等[27]研究發(fā)現(xiàn)，DM合并AKI發(fā)生時，RAAS被過度激活，Ang?Ⅱ活化大量IL-6，并與心肌細胞質(zhì)膜受體結(jié)合，?Ephrin-B2蛋白亦過表達，激活Jak-STAT信號傳送途徑，加快心肌纖維化，從而造成心肌的進一步損傷。

3.2.2??ROS誘導CRS炎癥狀態(tài)??Giam等[28]研究證實，在AKI中，DM造成的微血管損傷與ROS密切相關。①線粒體功能方面：ROS被AngⅡ誘導的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced?nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）氧化酶激活，氧自由基使線粒體酶系失去活性，并引發(fā)線粒體功能障礙，從而造成DNA損傷；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激方面：ROS由NADPH活化后，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，啟動細胞死亡程序，與Carbajo-Garcia等[29]研究結(jié)果一致；③纖維化進程方面：ROS亦可通過促分裂原活化的蛋白激酶或Smad蛋白促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而加速靶器官纖維化[30]；④炎癥反應方面：炎癥是器官損傷的重要過程和最終結(jié)局，DM狀態(tài)可誘發(fā)炎癥因子進一步作用于靶器官，引起器官損傷連鎖反應和放大效應，即“二次打擊”學說[31]。

4??小結(jié)與展望

綜上所述，DM合并AKI相關CRS的發(fā)病機制除高血糖對靶器官造成的自身損傷外，還與RAAS過度激活、交感腎上腺系統(tǒng)活化密切相關。其主要表現(xiàn)為：①AKI發(fā)生時腎素–血管緊張素誘導氧自由基大量活化，損傷線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器，使心肌細胞內(nèi)源性保護機制受損，造成遠隔心肌損傷[32-33]；②腎素–血管緊張素亦可造成細胞因子風暴，致使在高血糖造成的心肌損傷基礎上增加心肌的易損性[34-35]。目前臨床上對于DM合并CRS以維持治療、支持治療為主，在AKI相關CRS中探究RAAS的具體機制、發(fā)現(xiàn)新的信號通路、探討器官保護的干預措施，可為AKI相關CRS的治療提供新的線索和幫助。

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