許宗昱,邵志強,郭豐富*

0 引言

希佩爾-林道(Von Hippel-Lind,VHL)綜合征是一種遺傳性癌癥綜合征,是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,到65歲時外顯率超過90%,發(fā)病率約為1/36 000,可累及多個系統(tǒng),形成良、惡性腫瘤及囊腫,其發(fā)病隱匿,臨床表現(xiàn)多樣,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、內(nèi)淋巴囊腫瘤以及胰腺和腎囊腫等,極少部分可能會影響肝臟和生殖附件[1-2]。臨床發(fā)現(xiàn)約70%的病例患有血管母細胞瘤和腎透明細胞癌,腎癌是最常見的死亡原因,有些患者確診時腫瘤已進展至晚期,預后不佳,男性預期壽命約為60歲,女性約為50歲[3]。與散發(fā)性腎癌不同,VHL腎癌有發(fā)病較年輕,且多為雙側(cè)多發(fā),生長速度較慢,轉(zhuǎn)移風險低等特點[4]。該病診斷并不困難,依靠影像學檢查或基因檢測即可確診,但由于其臨床表現(xiàn)、各系統(tǒng)發(fā)病時間不一,臨床特別容易遺漏,從而在治療方案上出現(xiàn)偏差,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)較大或多發(fā)性腫瘤往往采取根治性腎切除術,最終導致雙側(cè)腎臟丟失,患者生活質(zhì)量嚴重降低。臨沂市人民醫(yī)院泌尿外科收治1例VHL綜合征并雙側(cè)腎癌患者,本文就該患者的診治過程結(jié)合文獻進行分析。

1 臨床資料

1.1 病史 患者,男,47歲,因“查體發(fā)現(xiàn)左腎占位4 d”于2021年8月6日收入臨沂市人民醫(yī)院泌尿外科,自述尿頻、尿急,夜尿增多,每晚約6～7次,未訴其他不適,平素健康狀況一般,既往甲狀腺全切術后9 d,術后病理提示甲狀腺髓樣癌,小腦血管母細胞瘤術后15年。

1.2 體格檢查 前列腺略大,表面光滑,質(zhì)韌,邊緣清楚,未觸及硬結(jié),頸前見一橫行手術瘢痕,長約8 cm。

1.3 輔助檢查 B超提示左腎下極見一占位,大小約62 mm×52 mm×50 mm,血流信號豐富,右腎實質(zhì)多發(fā)囊性暗區(qū),大者約18 mm×13 mm。腎臟CT(平掃+強化)提示雙腎多發(fā)大小不一富血供結(jié)節(jié)、腫塊,大者位于左腎,約53.7 mm×51.2 mm,密度不均,增強期掃描實質(zhì)期呈不均勻明顯強化,皮質(zhì)期強化程度進一步升高,排泄期強化程度稍減退(圖1),考慮腎腫瘤性病變,多發(fā)腎細胞癌可能性大,雙腎多發(fā)無強化結(jié)節(jié),大者約8.1 mm×7.4 mm,胰腺多發(fā)囊狀低密度灶,考慮囊腫。

圖1 患者初次就診強化CT

1.4 診療經(jīng)過 追問病史,其父曾行顱腦腫瘤切除手術,具體病理不詳,結(jié)合患者病史及影像學檢查,考慮VHL綜合征,并建議其子女行相關檢查。患者完善相關檢查后,行腎臟占位病變穿刺活檢,病理提示透明細胞性腎細胞癌(圖2),免疫組化:CK(+),CD10(+),Pax-8(+),CAIX(+),TFE3(-),CK7(部分+),Ki67-MIBI(10%),Vimentin(+),EMA(+),CD56(-),NSE(-),S-100(-),CD31(血管+),CD34(血管+)?；驒z測結(jié)果顯示:TP53突變、FANCD2缺失。討論決定先行靶向治療,口服蘋果酸舒尼替尼,待腫瘤縮小后再行手術治療。3個月后復查腎臟CT,提示雙腎多發(fā)低密度結(jié)節(jié)、腫塊,大者位于左腎,最大截面約46 mm×44 mm,密度不均(圖3A);7個月后復查腎臟CT平掃,提示左腎腫瘤最大截面約35 mm×33 mm(圖3B);11個月后復查腎臟CT,提示腫瘤較上次變化不大(圖3C)。治療期間患者出現(xiàn)白細胞減少,口服地榆升白片,效果尚可。2022年8月10日,患者于外院行達芬奇機器人輔助腹腔鏡下左腎部分切除術,術后病理提示透明細胞癌,切緣及周圍脂肪組織未查見癌,腫瘤表面脂肪及腫瘤基底脂肪未查見癌。隨訪至2022年12月13日,未述不適,恢復良好(圖4)。

圖2 患者左腎穿刺活檢病理注:A:HE染色(100×);B:HE染色(200×);癌細胞呈圓形或多邊形,胞質(zhì)豐富,核居中,排列呈條索狀,間質(zhì)血管豐富,胞漿透明,腺泡狀排列

圖3 患者應用靶向藥物后復查CT結(jié)果注:A:藥物治療3個月后;B:藥物治療7個月后;C:藥物治療11個月后

圖4 患者術后3周復查CT結(jié)果

2 討論

VHL是最常見的多系統(tǒng)家族性癌癥綜合征之一,由3號染色體(3p25-26)上VHL基因突變導致,盡管該病具有家族遺傳性,但仍有約20%的患者由新發(fā)突變引起[5]。VHL基因是抑癌基因,其編碼產(chǎn)生的pVHL(一種參與細胞信號通路的腫瘤抑制蛋白)影響轉(zhuǎn)錄、細胞凋亡、細胞外基質(zhì)形成和特定轉(zhuǎn)錄因子的泛素化,特別是在調(diào)節(jié)缺氧通路中發(fā)揮重要作用,其通過靶向泛素化和降解缺氧誘導因子轉(zhuǎn)錄因子的α亞基來調(diào)節(jié)缺氧誘導基因,pVHL與轉(zhuǎn)錄延伸因子C和B、cullin-2、Rbx1形成復合物,催化特定蛋白質(zhì)的多泛素化,并將其作為蛋白體降解的靶點。在氧含量正常時,HIFα亞基被羥基化,pVHL蛋白與其結(jié)合,通過附著的復合物將其降解;在缺氧或發(fā)生基因突變沒有pVHL的情況下,HIFα亞基穩(wěn)定,積累并遷移到細胞核,與HIFβ結(jié)合,激活缺氧誘導基因,導致血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子、促紅細胞生成素等促腫瘤因子持續(xù)表達,增加了腫瘤發(fā)生的風險,以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤最為多見,同時也為使用酪氨酸激酶抑制劑(例如舒尼替尼)治療VHL腎癌提供了依據(jù)[6-9]。

臨床上根據(jù)是否患嗜鉻細胞瘤將VHL分為2種類型,1型VHL綜合征不患嗜鉻細胞瘤,2型VHL綜合征患嗜鉻細胞瘤。2型VHL綜合征又進一步分為3種類型,2a型患嗜鉻細胞瘤和血管母細胞瘤,不患腎透明細胞癌,2b型患透明細胞癌,2c型僅患嗜鉻細胞瘤[10]。對于VHL的診斷,臨床上多采用臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學檢查來診斷:①對于有VHL病家族史的患者,只要出現(xiàn)1個腫瘤或臟器病變(視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、內(nèi)淋巴囊瘤、腎囊腫或胰腺囊腫)即可診斷;②對于無家族史患者,患2個或2個以上的腫瘤,且至少1個是視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤即可診斷[5]。對于診斷VHL,基因檢測也是一種準確有效的辦法,可用于可疑患者的早期篩查,但由于其過程復雜且費用較高,所以目前臨床診斷VHL主要依靠臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學檢查[11]。

手術切除相關腫瘤是VHL治療的基礎,VHL腎癌通常在常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn),以雙側(cè)多灶、高復發(fā)、再治療率高為特點,其治療與散發(fā)性腎癌略有不同,定制嚴密的診療計劃十分重要。Duffey等[12]在研究中發(fā)現(xiàn),108例腫瘤直徑≤3 cm的患者,無一例發(fā)生轉(zhuǎn)移,且有37例患者腫瘤直徑未進展到3 cm,未行手術治療;另一組73例腫瘤直徑>3 cm的患者,有20例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示,腫瘤的轉(zhuǎn)移與大小相關,腫瘤越大,轉(zhuǎn)移的概率越高,當腫瘤直徑>10 cm時,轉(zhuǎn)移率高達71%。治療時,對于直徑<3 cm的腫瘤一般無需干涉,定期監(jiān)測,VHL聯(lián)盟建議每3～6個月復查腹部MRI,評估腫瘤生長,若連續(xù)3次復查結(jié)果穩(wěn)定,復查間隔可延長至2年,也可應用射頻消融術治療,腎功能損傷小,也可控制腫瘤[4,13-14]。對于直徑達到3 cm的腫瘤,臨床上多采用部分腎切除,盡量保證切緣陰性,減少復發(fā),對≥3 cm的病變行部分腎切除術,可使10年的癌癥生存率達81%[3]。Jilg等[15]提出干預的閾值可以增加到4 cm,在54例腫瘤直徑≤4 cm的患者中,無一例發(fā)生轉(zhuǎn)移。減少手術次數(shù)可有效保護腎功能,對于更大的腫瘤,盡量保留腎單位,多次手術或者巨大腫瘤患者可能需要透析或腎移植治療。近年來,在治療VHL腎癌方面,外科手術與靶向藥物結(jié)合效果良好。目前,對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路導致的VHL腎癌研究較為成熟,最常用的是酪氨酸激酶抑制劑 (TKI),例如舒尼替尼、卡博替尼、阿西替尼、樂伐替尼和帕唑帕尼等,可以通過阻斷VEGF通路來減少血管生成[16]。Roma等[17]研究發(fā)現(xiàn),舒尼替尼在治療過程中,疾病控制效果佳,2年無進展率達71%,而且在胰腺結(jié)節(jié)中也有一定效果。Belzutifan是一種靶向HIF-2α的新型藥物,最近被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于患有VHL相關腎癌、中樞系統(tǒng)血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成人患者。Jonasch等[18]在研究中發(fā)現(xiàn),腎細胞癌的緩解率為49%。本例患者考慮雙側(cè)腎癌,且左側(cè)腫瘤較大,根治性切除后可能會增加后續(xù)透析或腎移植的概率,故先行靶向治療,待腫瘤縮小后,根據(jù)患者自身情況,再行腹腔鏡下腎部分切除術,有效保護腎功能,定期復查腎臟CT,監(jiān)測腫瘤變化。

綜上所述,VHL綜合征可累及多個器官,癥狀及體征廣泛,且各系統(tǒng)發(fā)病時間跨度較大,診斷存在一定困難,而且需要多學科治療。對于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤的患者一定要謹慎,仔細詢問家族史,完善相關檢查,根據(jù)檢查結(jié)果制定治療方案,并嚴格隨訪,觀察病情變化。由于該病具有遺傳性,一旦考慮該病,應建議其直系親屬或子女完善相關檢查,必要時行基因檢測。對存在高風險的人群進行監(jiān)測,盡可能從小年齡開始,從5歲開始進行聽力檢查和生化篩查,從15歲開始每2年進行一次腹部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查,超聲可作為MRI的補充,而CT僅適用于生化異常存在或MRI禁忌證時[19-20]。早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療,術后嚴格隨訪。