宋向偉,馬 犇,安永博,侯文根

0 引言

脊柱結(jié)核是常見(jiàn)的肺外結(jié)核,約占所有結(jié)核病的5%,約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的50%[1-3]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,尤其是鏈霉素和異煙肼的出現(xiàn),使結(jié)核病的化療效果明顯提高。肺結(jié)核化療的“早期、聯(lián)合、足量、規(guī)律、全程”原則也適用于治療脊柱結(jié)核。盡管脊柱結(jié)核的外科治療有了很大的進(jìn)步,但規(guī)范的抗結(jié)核藥物依然是脊柱結(jié)核治療的基石,有效的藥物是消滅結(jié)核病菌、治愈脊柱結(jié)核的基礎(chǔ)措施。關(guān)于脊柱結(jié)核的治療,我國(guó)骨科醫(yī)生已達(dá)成了一些共識(shí):全身營(yíng)養(yǎng)支持是基礎(chǔ),藥物治療是根本措施,手術(shù)是輔助手段?；煂?duì)脊柱結(jié)核的重要性不言而喻,不僅治療脊柱結(jié)核,也治療原發(fā)性病灶[4]。正確地選擇化療藥物和方案是非常重要的,本文就脊柱結(jié)核的化療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 化療藥物的特點(diǎn)

結(jié)核分枝桿菌是生長(zhǎng)緩慢的桿菌,大多數(shù)抗生素對(duì)分枝桿菌無(wú)效?？菇Y(jié)核藥物分為5組:一線口服藥物(利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等)、二線口服藥物(丙硫異煙胺、乙硫異煙胺、特立齊酮、環(huán)絲氨酸等)、二線注射類藥物[阿米卡星、鏈霉素(S)、卷曲霉素、卡那霉素]、喹諾酮類藥物(莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星)及其他類抗結(jié)核藥物(氯法齊明、利奈唑胺、德拉馬尼、貝達(dá)喹啉)。常用的一線口服藥物的機(jī)制:①異煙肼(INH,H)可殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)外的分枝桿菌,是特異性抗結(jié)核藥,早期殺菌作用最強(qiáng);②利福平(RFP,R)可殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)外的分枝桿菌,特別對(duì)C群細(xì)菌有獨(dú)特的殺菌作用;③吡嗪酰胺(PZA,Z)主要?dú)⑺谰奘杉?xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的B群細(xì)菌;④乙胺丁醇(EMB,E)為抑菌劑,僅對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的結(jié)核分枝桿菌有作用。

預(yù)防產(chǎn)生耐藥性作用最強(qiáng)的是INH和 RFP,可以預(yù)防結(jié)核分枝桿菌對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥性。因此,INH、RFP、PZA聯(lián)合應(yīng)用,作用于 A、B、C 3種不同代謝菌群,有較強(qiáng)的殺菌作用,是較為理想的組合,并且藥物盡量采用頓服?；熕幬锏倪x擇主要取決于結(jié)核分枝桿菌耐藥情況、既往用藥史及患者的依從性等[5]。

2 療效評(píng)價(jià)

缺少一致的臨床早中期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是脊柱結(jié)核藥物治療方案不統(tǒng)一的一個(gè)重要原因。一般認(rèn)為,按既定的化療方案持續(xù)治療2個(gè)月左右(最多3個(gè)月),一般情況好轉(zhuǎn),營(yíng)養(yǎng)狀況改善,體溫趨于下降,疼痛減輕或消失,C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)下降,磁共振或CT顯示膿腫明顯縮小或消失,病灶炎性信號(hào)范圍縮小,即可判定有效。經(jīng)4個(gè)月化療后,病情控制效果不好或加重,則說(shuō)明化療無(wú)效,需要查明原因后改變治療方案。

3 化療療程

停藥指征主要是根據(jù)結(jié)核病灶治愈標(biāo)準(zhǔn)確定,但對(duì)于脊柱結(jié)核治愈標(biāo)準(zhǔn)的定義以及何時(shí)停止抗結(jié)核治療,研究者仍沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[6]。蔣瑞華等[5]提出的停藥指標(biāo):①一般狀況良好,無(wú)全身中毒癥狀,局部癥狀消失;②磁共振檢查顯示膿腫完全吸收或鈣化,竇道閉合,病灶邊緣輪廓清晰;③每間隔1個(gè)月,連續(xù)3次,ESR檢查結(jié)果均正常;④經(jīng)過(guò)3～6個(gè)月的正?；顒?dòng)和輕度工作,無(wú)臨床癥狀復(fù)發(fā)。?？菇Y(jié)核藥物后至少隨訪2年以上。

3.1 標(biāo)準(zhǔn)化療方案 目前脊柱結(jié)核尚無(wú)統(tǒng)一的“標(biāo)準(zhǔn)化療方案”。一般是指應(yīng)用抗結(jié)核藥物時(shí)間至少達(dá)到1年,總療程12～18個(gè)月。標(biāo)準(zhǔn)化療方案適用于:①患者對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感,如利福平和異煙肼等;②抗結(jié)核藥物治療約4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)良好效果;③部分不愈、復(fù)發(fā)和手術(shù)失敗的患者;④因多處病變,竇道、死骨無(wú)法徹底清除的患者。標(biāo)準(zhǔn)化療方案雖然療效肯定,但用藥長(zhǎng),副作用多,用藥不易堅(jiān)持,如果不規(guī)律服藥,有可能產(chǎn)生耐藥性。

3.2 短程化療方案 現(xiàn)代抗結(jié)核藥物滲透至骨組織中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于最小抑制濃度(MIC)。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)(BMRC)試驗(yàn)也表明,應(yīng)用INH+RFP方案治療脊柱結(jié)核,療程可以成功減少至6～9個(gè)月[7]。有報(bào)道,無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的脊柱結(jié)核化療時(shí)間可減少至6個(gè)月[8]。美國(guó)胸外科社會(huì)(ATS)指南指出,成人脊柱結(jié)核化療時(shí)間為6～9個(gè)月[9]。國(guó)內(nèi)吳啟秋等[10]最早進(jìn)行了小于9個(gè)月的脊柱結(jié)核短程化療的研究。印度的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)亦表明脊柱結(jié)核化療6個(gè)月取得了與化療12個(gè)月類似的臨床結(jié)果[11]。

短程化療方案具有高效、經(jīng)濟(jì)、耐藥性低、便于督導(dǎo)管理的優(yōu)點(diǎn)。目前,短程化療方案亦沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但相對(duì)統(tǒng)一的共識(shí)是抗結(jié)核治療不宜少于6個(gè)月。并且化療方案應(yīng)由殺菌藥、滅菌藥和防止產(chǎn)生耐藥性的藥物組成,2HRZE/4HRE(即強(qiáng)化治療期2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,鞏固期4個(gè)月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇)作為短程化療方案核心,強(qiáng)化期建議用4種藥物,鞏固期建議至少用3種藥物[9]。

短程化療方案適用于:①初治患者,結(jié)核病灶局限或通過(guò)手術(shù)結(jié)核病灶能夠徹底清除者;②沒(méi)有其他活動(dòng)性結(jié)核病灶,抗結(jié)核治療2個(gè)月后效果顯著;③對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感,如異煙肼和利福平等。研究顯示,在病灶清除基礎(chǔ)上6～9個(gè)月的短程化療效果滿意[11-12]。但部分學(xué)者認(rèn)為,短程化療方案還需多中心、大樣本的前瞻性研究,包括化療時(shí)間、抗結(jié)核藥物組成、合適的患者、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一等。

3.3 超短程化療方案 國(guó)內(nèi)王自立等[13]首先對(duì)脊柱結(jié)核的超短程化療進(jìn)行了研究,證明在徹底病灶清除基礎(chǔ)上脊柱結(jié)核平均4.5個(gè)月的超短程化療(2HRZS/2～4HRZ)是可行的,超短程化療方案與短程化療、標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效相同。Lin[14]和Sun[15]等報(bào)道了脊柱結(jié)核小于6個(gè)月的超短程化療的成功經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施超短程化療方案需在徹底病灶清除術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行,嚴(yán)格把握適應(yīng)證,并全程督導(dǎo)化療[16]。

超短程化療方案明顯縮短了療程,經(jīng)濟(jì)上節(jié)省大量的醫(yī)療費(fèi)用,可提高患者服藥依從性,同時(shí)使督導(dǎo)等管理簡(jiǎn)化,易于執(zhí)行,降低藥物副作用發(fā)生率,有希望降低原發(fā)耐藥率和繼發(fā)耐藥。但其基礎(chǔ)理論尚需進(jìn)一步探討,方案進(jìn)一步科學(xué)設(shè)計(jì),研究積累足夠多的病例,展開(kāi)前瞻性、多中心合作研究,評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期效果。

3.4 不固定化療期方案 即在強(qiáng)化期之后,根據(jù)治愈標(biāo)準(zhǔn)將鞏固期適當(dāng)延長(zhǎng),例如將方案2HRZE/6HRE改為2HRZE/XHRE,其中X表示延長(zhǎng)的月數(shù)。陳忠熙等[17]報(bào)道平均5.1個(gè)月的不固定化療期治療肺結(jié)核的成功經(jīng)驗(yàn)。施建黨[18]等報(bào)道了根據(jù)療效評(píng)價(jià)情況決定停藥的靈活方案治療脊柱結(jié)核的經(jīng)驗(yàn)。其化療方案和療程為 3HRZS/1～15HRZ,這種不固定化療期方案的實(shí)施是在嚴(yán)密督導(dǎo)下進(jìn)行的,當(dāng)療效不佳或有明顯副作用時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整。

不應(yīng)使用單一因素來(lái)確定治療時(shí)間終點(diǎn)[19],而是根據(jù)臨床療效、影像學(xué)表現(xiàn)、病灶是否清除等情況及時(shí)調(diào)整化療方案。在原則范圍內(nèi),化療的持續(xù)時(shí)間必須個(gè)性化,而不能拘泥于任何特定的指南[20]。應(yīng)避免以下傾向:一是過(guò)早停藥,二是過(guò)度治療。

4 局部化療

藥物局部應(yīng)用具有用藥少、局部濃度高和不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。脊柱結(jié)核的治愈率雖然較高,但臨床上脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)患者并不少見(jiàn)。其原因之一可能是病灶局部抗結(jié)核藥物濃度不高,局部化療效果不理想,結(jié)核桿菌復(fù)活。因此,提高并保持病灶局部藥物濃度是脊柱結(jié)核治療和控制復(fù)發(fā)的重要措施。目前有置管病變部位給藥、病灶清除后放置藥物或載藥緩釋材料等方式來(lái)提高病灶部位化療藥物濃度[21]。榮雪芹等[22]報(bào)道經(jīng)皮內(nèi)鏡下病灶清除與藥物灌洗是治療脊柱結(jié)核較為安全、有效、微創(chuàng)的方式。Guo等[23]報(bào)道CT引導(dǎo)的局部化療治療創(chuàng)傷小,有利于膿腫引流,減少體內(nèi)感染消耗,減輕疼痛,而且能夠取出膿腫標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核桿菌培養(yǎng)和耐藥檢測(cè),加快脊柱結(jié)核的康復(fù)。

但也有學(xué)者認(rèn)為,此方法僅對(duì)于吸收慢的較大膿腫有意義,不宜作為脊柱結(jié)核治療的主流方法,且置管后全身抗結(jié)核治療時(shí)間并未縮短[24]。另外局部用藥也是產(chǎn)生獲得性耐藥的原因之一。

5 化療過(guò)程中的其他問(wèn)題

5.1 耐藥結(jié)核的化療 耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。前者是指既往未接受過(guò)抗結(jié)核藥物的患者或者用抗結(jié)核藥物<1個(gè)月的患者,由于感染了耐藥結(jié)核桿菌而對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥;后者是指在抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)的對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥,又稱繼發(fā)性耐藥。耐藥形成原因包括:誤診誤治;因藥物不良反應(yīng)而隨意停藥;不規(guī)律用藥;劑量不當(dāng)、治療時(shí)間不足、化療藥物選擇不當(dāng)?shù)萚25]。

臨床中如果遇到治療效果差或者病情逐漸加重,具備以下3條之一者,則可判定存在臨床耐藥的可能:①經(jīng)歷1次以上的失敗手術(shù),并且應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療治療約4周者;②無(wú)明顯原因的復(fù)發(fā)者;③并發(fā)慢性竇道,并且竇道持續(xù)1年以上不愈合者[26]。這種情況需要依照耐多藥脊柱結(jié)核的診療方式進(jìn)行治療。

耐藥脊柱結(jié)核化療注意事項(xiàng):①個(gè)體化給藥原則。根據(jù)耐藥結(jié)核治療指南[27-28],A組:首選藥物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、貝達(dá)喹啉和利奈唑胺;B組:次選藥物,包括氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮;C組:備選藥物,排序依次為乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南或西司他丁、阿米卡星或鏈霉素。依據(jù)患者局部地區(qū)耐藥的分布情況、既往使用抗結(jié)核藥物史、耐藥基因的檢測(cè)結(jié)果、藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定適宜的治療方案。②足夠的化療療程:強(qiáng)化期至少4個(gè)月,療程至少18～24個(gè)月。③必須教育患者堅(jiān)持用藥。④有手術(shù)指征者,手術(shù)清除耐多藥結(jié)核病灶,可以促進(jìn)藥物在病灶的滲透,提高結(jié)核病灶治愈率[29]。⑤化療期間應(yīng)實(shí)行動(dòng)態(tài)性監(jiān)控和調(diào)整藥物。⑥進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇“低濃度耐藥、高濃度敏感”的藥物。

預(yù)防措施:①必須盡可能在開(kāi)始治療前行結(jié)核桿菌培養(yǎng)(包括真菌)及藥敏試驗(yàn)[20],同時(shí)行細(xì)菌圖片檢查和病理學(xué)檢查;②嚴(yán)格規(guī)范使用抗結(jié)核藥物。

5.2 全程督導(dǎo)化療(DOTS) 患者不能堅(jiān)持規(guī)范的化療是治療效果不好和耐藥出現(xiàn)的重要原因之一。為了有效地解決這一問(wèn)題,世界衛(wèi)生組織(WHO)總結(jié)出了提高結(jié)核化療治愈率行之有效的DOTS策略。在治療中要克服重手術(shù)、輕化療的觀念,這是保證DOTS策略貫徹執(zhí)行的重要保證。尤其是對(duì)于短程和超短程化療及耐藥菌的治療,更應(yīng)嚴(yán)格貫徹DOTS策略。王自立等[16]在貫徹DOTS策略時(shí)進(jìn)行了有效的變通,實(shí)行專人負(fù)責(zé)、“督導(dǎo)卡”監(jiān)督的方法。

5.3 化療副作用 抗結(jié)核用藥治療時(shí)間長(zhǎng),容易產(chǎn)生副作用,患者對(duì)治療的依從性較低。文獻(xiàn)報(bào)道因服用化療藥物而出現(xiàn)副作用的幾率為17%～34.72%[30]?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)分為次要反應(yīng)和主要反應(yīng),次要反應(yīng)通常不會(huì)立即改變化療方案,但是主要反應(yīng)通常會(huì)改變甚至中斷治療方案(3%～8%的病例)[31],嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至可以導(dǎo)致患者死亡。臨床醫(yī)生應(yīng)掌握其適應(yīng)證和禁忌證,熟知抗結(jié)核藥物的副作用,并全面了解患者的身體狀況,科學(xué)合理地應(yīng)用化療藥物。應(yīng)請(qǐng)患者簽署用藥知情同意書(shū),向患者詳細(xì)介紹化療藥物可能發(fā)生的副作用及臨床表現(xiàn)、處理措施及預(yù)后。

綜上所述,結(jié)核分枝桿菌有獨(dú)特的代謝特點(diǎn),臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉各種抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制,應(yīng)根據(jù)結(jié)核患者初治或復(fù)治時(shí)的具體病情及藥敏結(jié)果,綜合分析近期療效而個(gè)體化制定藥物組合。同時(shí),遵循高效、敏感、低毒、價(jià)廉的原則,至少有4種以上殺菌藥(H/R/E/Z)。對(duì)于合并其他疾病者,視實(shí)際病情選用毒性小的抗結(jié)核藥物,可以適當(dāng)增加抗結(jié)核藥物應(yīng)用時(shí)間?；煰煶滩粦?yīng)該是預(yù)先設(shè)定的,應(yīng)根據(jù)具體病情,如耐多藥結(jié)核(MDR-TB)耐藥情況、初治還是復(fù)治、病變累及節(jié)段、對(duì)化療藥物的反應(yīng)、是否手術(shù)及病灶是否清除徹底、病灶治愈情況等而定。不必一味強(qiáng)調(diào)某一種方案的療程,因?yàn)榧词箻?biāo)準(zhǔn)和短程化療方案內(nèi)部停藥時(shí)間是一個(gè)范圍,而不是具體的時(shí)間點(diǎn)?；熐俺Ｒ?guī)行結(jié)核桿菌培養(yǎng)(包括真菌)及藥敏試驗(yàn),規(guī)范用藥,盡可能減少耐藥的發(fā)生。有條件行分枝桿菌菌型鑒定的醫(yī)院,要行菌型鑒定,避免漏診非結(jié)核分枝桿菌(MOTT)病。整個(gè)化療過(guò)程中嚴(yán)格貫徹DOTS策略,熟知抗結(jié)核藥物的副作用,并做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。