宋向偉,馬 犇,安永博,侯文根

0 引言

脊柱結核是常見的肺外結核,約占所有結核病的5%,約占骨關節(jié)結核的50%[1-3]。隨著醫(yī)學的進步,尤其是鏈霉素和異煙肼的出現,使結核病的化療效果明顯提高。肺結核化療的“早期、聯合、足量、規(guī)律、全程”原則也適用于治療脊柱結核。盡管脊柱結核的外科治療有了很大的進步,但規(guī)范的抗結核藥物依然是脊柱結核治療的基石,有效的藥物是消滅結核病菌、治愈脊柱結核的基礎措施。關于脊柱結核的治療,我國骨科醫(yī)生已達成了一些共識:全身營養(yǎng)支持是基礎,藥物治療是根本措施,手術是輔助手段?；煂怪Y核的重要性不言而喻,不僅治療脊柱結核,也治療原發(fā)性病灶[4]。正確地選擇化療藥物和方案是非常重要的,本文就脊柱結核的化療現狀進行綜述。

1 化療藥物的特點

結核分枝桿菌是生長緩慢的桿菌,大多數抗生素對分枝桿菌無效?？菇Y核藥物分為5組:一線口服藥物(利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等)、二線口服藥物(丙硫異煙胺、乙硫異煙胺、特立齊酮、環(huán)絲氨酸等)、二線注射類藥物[阿米卡星、鏈霉素(S)、卷曲霉素、卡那霉素]、喹諾酮類藥物(莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星)及其他類抗結核藥物(氯法齊明、利奈唑胺、德拉馬尼、貝達喹啉)。常用的一線口服藥物的機制:①異煙肼(INH,H)可殺死巨噬細胞內外的分枝桿菌,是特異性抗結核藥,早期殺菌作用最強;②利福平(RFP,R)可殺死巨噬細胞內外的分枝桿菌,特別對C群細菌有獨特的殺菌作用;③吡嗪酰胺(PZA,Z)主要殺死巨噬細胞內酸性環(huán)境中的B群細菌;④乙胺丁醇(EMB,E)為抑菌劑,僅對生長繁殖期的結核分枝桿菌有作用。

預防產生耐藥性作用最強的是INH和 RFP,可以預防結核分枝桿菌對其他藥物產生耐藥性。因此,INH、RFP、PZA聯合應用,作用于 A、B、C 3種不同代謝菌群,有較強的殺菌作用,是較為理想的組合,并且藥物盡量采用頓服?；熕幬锏倪x擇主要取決于結核分枝桿菌耐藥情況、既往用藥史及患者的依從性等[5]。

2 療效評價

缺少一致的臨床早中期療效評價標準是脊柱結核藥物治療方案不統(tǒng)一的一個重要原因。一般認為,按既定的化療方案持續(xù)治療2個月左右(最多3個月),一般情況好轉,營養(yǎng)狀況改善,體溫趨于下降,疼痛減輕或消失,C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)下降,磁共振或CT顯示膿腫明顯縮小或消失,病灶炎性信號范圍縮小,即可判定有效。經4個月化療后,病情控制效果不好或加重,則說明化療無效,需要查明原因后改變治療方案。

3 化療療程

停藥指征主要是根據結核病灶治愈標準確定,但對于脊柱結核治愈標準的定義以及何時停止抗結核治療,研究者仍沒有達成共識[6]。蔣瑞華等[5]提出的停藥指標:①一般狀況良好,無全身中毒癥狀,局部癥狀消失;②磁共振檢查顯示膿腫完全吸收或鈣化,竇道閉合,病灶邊緣輪廓清晰;③每間隔1個月,連續(xù)3次,ESR檢查結果均正常;④經過3～6個月的正常活動和輕度工作,無臨床癥狀復發(fā)。?？菇Y核藥物后至少隨訪2年以上。

3.1 標準化療方案 目前脊柱結核尚無統(tǒng)一的“標準化療方案”。一般是指應用抗結核藥物時間至少達到1年,總療程12～18個月。標準化療方案適用于:①患者對一線抗結核藥物敏感,如利福平和異煙肼等;②抗結核藥物治療約4個月開始出現良好效果;③部分不愈、復發(fā)和手術失敗的患者;④因多處病變,竇道、死骨無法徹底清除的患者。標準化療方案雖然療效肯定,但用藥長,副作用多,用藥不易堅持,如果不規(guī)律服藥,有可能產生耐藥性。

3.2 短程化療方案 現代抗結核藥物滲透至骨組織中的藥物濃度遠遠高于最小抑制濃度(MIC)。英國醫(yī)學研究會(BMRC)試驗也表明,應用INH+RFP方案治療脊柱結核,療程可以成功減少至6～9個月[7]。有報道,無中樞神經系統(tǒng)損傷的脊柱結核化療時間可減少至6個月[8]。美國胸外科社會(ATS)指南指出,成人脊柱結核化療時間為6～9個月[9]。國內吳啟秋等[10]最早進行了小于9個月的脊柱結核短程化療的研究。印度的一項隨機試驗亦表明脊柱結核化療6個月取得了與化療12個月類似的臨床結果[11]。

短程化療方案具有高效、經濟、耐藥性低、便于督導管理的優(yōu)點。目前,短程化療方案亦沒有統(tǒng)一標準,但相對統(tǒng)一的共識是抗結核治療不宜少于6個月。并且化療方案應由殺菌藥、滅菌藥和防止產生耐藥性的藥物組成,2HRZE/4HRE(即強化治療期2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,鞏固期4個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇)作為短程化療方案核心,強化期建議用4種藥物,鞏固期建議至少用3種藥物[9]。

短程化療方案適用于:①初治患者,結核病灶局限或通過手術結核病灶能夠徹底清除者;②沒有其他活動性結核病灶,抗結核治療2個月后效果顯著;③對一線抗結核藥物敏感,如異煙肼和利福平等。研究顯示,在病灶清除基礎上6～9個月的短程化療效果滿意[11-12]。但部分學者認為,短程化療方案還需多中心、大樣本的前瞻性研究,包括化療時間、抗結核藥物組成、合適的患者、評價標準的統(tǒng)一等。

3.3 超短程化療方案 國內王自立等[13]首先對脊柱結核的超短程化療進行了研究,證明在徹底病灶清除基礎上脊柱結核平均4.5個月的超短程化療(2HRZS/2～4HRZ)是可行的,超短程化療方案與短程化療、標準化療方案療效相同。Lin[14]和Sun[15]等報道了脊柱結核小于6個月的超短程化療的成功經驗。實施超短程化療方案需在徹底病灶清除術基礎上進行,嚴格把握適應證,并全程督導化療[16]。

超短程化療方案明顯縮短了療程,經濟上節(jié)省大量的醫(yī)療費用,可提高患者服藥依從性,同時使督導等管理簡化,易于執(zhí)行,降低藥物副作用發(fā)生率,有希望降低原發(fā)耐藥率和繼發(fā)耐藥。但其基礎理論尚需進一步探討,方案進一步科學設計,研究積累足夠多的病例,展開前瞻性、多中心合作研究,評價遠期效果。

3.4 不固定化療期方案 即在強化期之后,根據治愈標準將鞏固期適當延長,例如將方案2HRZE/6HRE改為2HRZE/XHRE,其中X表示延長的月數。陳忠熙等[17]報道平均5.1個月的不固定化療期治療肺結核的成功經驗。施建黨[18]等報道了根據療效評價情況決定停藥的靈活方案治療脊柱結核的經驗。其化療方案和療程為 3HRZS/1～15HRZ,這種不固定化療期方案的實施是在嚴密督導下進行的,當療效不佳或有明顯副作用時應及時調整。

不應使用單一因素來確定治療時間終點[19],而是根據臨床療效、影像學表現、病灶是否清除等情況及時調整化療方案。在原則范圍內,化療的持續(xù)時間必須個性化,而不能拘泥于任何特定的指南[20]。應避免以下傾向:一是過早停藥,二是過度治療。

4 局部化療

藥物局部應用具有用藥少、局部濃度高和不良反應小的優(yōu)點。脊柱結核的治愈率雖然較高,但臨床上脊柱結核復發(fā)患者并不少見。其原因之一可能是病灶局部抗結核藥物濃度不高,局部化療效果不理想,結核桿菌復活。因此,提高并保持病灶局部藥物濃度是脊柱結核治療和控制復發(fā)的重要措施。目前有置管病變部位給藥、病灶清除后放置藥物或載藥緩釋材料等方式來提高病灶部位化療藥物濃度[21]。榮雪芹等[22]報道經皮內鏡下病灶清除與藥物灌洗是治療脊柱結核較為安全、有效、微創(chuàng)的方式。Guo等[23]報道CT引導的局部化療治療創(chuàng)傷小,有利于膿腫引流,減少體內感染消耗,減輕疼痛,而且能夠取出膿腫標本進行結核桿菌培養(yǎng)和耐藥檢測,加快脊柱結核的康復。

但也有學者認為,此方法僅對于吸收慢的較大膿腫有意義,不宜作為脊柱結核治療的主流方法,且置管后全身抗結核治療時間并未縮短[24]。另外局部用藥也是產生獲得性耐藥的原因之一。

5 化療過程中的其他問題

5.1 耐藥結核的化療 耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。前者是指既往未接受過抗結核藥物的患者或者用抗結核藥物<1個月的患者,由于感染了耐藥結核桿菌而對抗結核藥物耐藥;后者是指在抗結核治療過程中出現的對抗結核藥物耐藥,又稱繼發(fā)性耐藥。耐藥形成原因包括:誤診誤治;因藥物不良反應而隨意停藥;不規(guī)律用藥;劑量不當、治療時間不足、化療藥物選擇不當等[25]。

臨床中如果遇到治療效果差或者病情逐漸加重,具備以下3條之一者,則可判定存在臨床耐藥的可能:①經歷1次以上的失敗手術,并且應用標準化療治療約4周者;②無明顯原因的復發(fā)者;③并發(fā)慢性竇道,并且竇道持續(xù)1年以上不愈合者[26]。這種情況需要依照耐多藥脊柱結核的診療方式進行治療。

耐藥脊柱結核化療注意事項:①個體化給藥原則。根據耐藥結核治療指南[27-28],A組:首選藥物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、貝達喹啉和利奈唑胺;B組:次選藥物,包括氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮;C組:備選藥物,排序依次為乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南或西司他丁、阿米卡星或鏈霉素。依據患者局部地區(qū)耐藥的分布情況、既往使用抗結核藥物史、耐藥基因的檢測結果、藥敏試驗結果制定適宜的治療方案。②足夠的化療療程:強化期至少4個月,療程至少18～24個月。③必須教育患者堅持用藥。④有手術指征者,手術清除耐多藥結核病灶,可以促進藥物在病灶的滲透,提高結核病灶治愈率[29]。⑤化療期間應實行動態(tài)性監(jiān)控和調整藥物。⑥進行血藥濃度監(jiān)測,根據藥敏試驗選擇“低濃度耐藥、高濃度敏感”的藥物。

預防措施:①必須盡可能在開始治療前行結核桿菌培養(yǎng)(包括真菌)及藥敏試驗[20],同時行細菌圖片檢查和病理學檢查;②嚴格規(guī)范使用抗結核藥物。

5.2 全程督導化療(DOTS) 患者不能堅持規(guī)范的化療是治療效果不好和耐藥出現的重要原因之一。為了有效地解決這一問題,世界衛(wèi)生組織(WHO)總結出了提高結核化療治愈率行之有效的DOTS策略。在治療中要克服重手術、輕化療的觀念,這是保證DOTS策略貫徹執(zhí)行的重要保證。尤其是對于短程和超短程化療及耐藥菌的治療,更應嚴格貫徹DOTS策略。王自立等[16]在貫徹DOTS策略時進行了有效的變通,實行專人負責、“督導卡”監(jiān)督的方法。

5.3 化療副作用 抗結核用藥治療時間長,容易產生副作用,患者對治療的依從性較低。文獻報道因服用化療藥物而出現副作用的幾率為17%～34.72%[30]?？菇Y核藥物不良反應分為次要反應和主要反應,次要反應通常不會立即改變化療方案,但是主要反應通常會改變甚至中斷治療方案(3%～8%的病例)[31],嚴重的不良反應甚至可以導致患者死亡。臨床醫(yī)生應掌握其適應證和禁忌證,熟知抗結核藥物的副作用,并全面了解患者的身體狀況,科學合理地應用化療藥物。應請患者簽署用藥知情同意書,向患者詳細介紹化療藥物可能發(fā)生的副作用及臨床表現、處理措施及預后。

綜上所述,結核分枝桿菌有獨特的代謝特點,臨床醫(yī)生應熟悉各種抗結核藥物的作用機制,應根據結核患者初治或復治時的具體病情及藥敏結果,綜合分析近期療效而個體化制定藥物組合。同時,遵循高效、敏感、低毒、價廉的原則,至少有4種以上殺菌藥(H/R/E/Z)。對于合并其他疾病者,視實際病情選用毒性小的抗結核藥物,可以適當增加抗結核藥物應用時間?；煰煶滩粦撌穷A先設定的,應根據具體病情,如耐多藥結核(MDR-TB)耐藥情況、初治還是復治、病變累及節(jié)段、對化療藥物的反應、是否手術及病灶是否清除徹底、病灶治愈情況等而定。不必一味強調某一種方案的療程,因為即使標準和短程化療方案內部停藥時間是一個范圍,而不是具體的時間點?；熐俺Ｒ?guī)行結核桿菌培養(yǎng)(包括真菌)及藥敏試驗,規(guī)范用藥,盡可能減少耐藥的發(fā)生。有條件行分枝桿菌菌型鑒定的醫(yī)院,要行菌型鑒定,避免漏診非結核分枝桿菌(MOTT)病。整個化療過程中嚴格貫徹DOTS策略,熟知抗結核藥物的副作用,并做到早發(fā)現、早處理。