袁琳琳,張慧玲,李 冬,海雙雙,彭 娜,劉維新

0 引言

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性非特異性胃腸道炎癥反應(yīng)性疾病,以發(fā)作期與緩解期交替出現(xiàn)為特征,包括克羅恩病(Crohn′s disease,CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)。近幾年,生物制劑已廣泛用于IBD的治療,已被批準(zhǔn)用于治療IBD的常用生物制劑包括抗腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)單克隆抗體[英夫利昔單抗(Infliximab,IFX)和阿達(dá)木單抗(Adalimumab,ADA)]、抗白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-12/23單克隆抗體[烏司奴單抗(Ustekinumab,UST)]和抗黏附分子單克隆抗體[維多利珠單抗(Vedolizumab,VDZ)]等。其中IFX是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療IBD的抗TNF-α制劑,其在IBD的治療中應(yīng)用最為廣泛。

IFX是一種抗TNF-α人鼠嵌合體免疫球蛋白G1單克隆抗體,通過(guò)與跨膜性和可溶性TNF-α結(jié)合,阻礙TNF-α與其受體結(jié)合,從而達(dá)到抗炎效果。在我國(guó),2007年IFX被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病,2019年被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。目前,IFX獲批的適應(yīng)證包括成人克羅恩病、瘺管型克羅恩病、兒童和青少年克羅恩病、成人潰瘍性結(jié)腸炎[1]。然而,近幾年關(guān)于IFX的研究顯示,在治療IBD時(shí),IFX也會(huì)產(chǎn)生一些皮膚不良反應(yīng),銀屑病是其中較為常見(jiàn)的一種。Nigam等[2]的薈萃分析顯示,銀屑病樣反應(yīng)是抗TNF-α藥物治療IBD患者中報(bào)告的最常見(jiàn)的皮膚病學(xué)表現(xiàn)。然而抗TNF-α藥物也早已被批準(zhǔn)用于銀屑病的治療[3],因此,IBD患者在應(yīng)用抗TNF-α藥物時(shí)出現(xiàn)銀屑病被認(rèn)為是一種矛盾反應(yīng)。除此之外,對(duì)于大部分IBD患者,在應(yīng)用抗TNF-α藥物之前,已經(jīng)接受過(guò)全身皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療方案,但療效欠佳,因此,當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的抗TNF-α藥物不良反應(yīng)時(shí),對(duì)于IBD疾病本身以及抗TNF-α引起的不良反應(yīng)的聯(lián)合治療成為困擾臨床醫(yī)生的主要問(wèn)題。本文主要針對(duì)抗TNF-α藥物相關(guān)性銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療方法進(jìn)行綜述。

1 抗TNF-α藥物相關(guān)性銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及特點(diǎn)

1.1 發(fā)病率 銀屑病與IBD關(guān)系密切,兩者都是多因素的上皮慢性炎癥性疾病。數(shù)據(jù)顯示,IBD患者銀屑病的發(fā)病率幾乎是普通人群的10倍,前者的銀屑病發(fā)病率為11%,而普通人群中的發(fā)病率為1.5%[4]。研究表明,IBD本身也是銀屑病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

在不同的研究中,接受抗TNF-α藥物治療的IBD患者的銀屑病發(fā)生率有差異。一篇系統(tǒng)綜述顯示,在IBD患者中,接受抗TNF-α治療的患者,其銀屑病發(fā)生率為6.7%,而未接受抗TNF-α治療的IBD患者的銀屑病發(fā)生率約為3.1%[6]。一項(xiàng)來(lái)自西班牙的觀察性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),在接受抗TNF-α藥物治療的7 415例IBD患者中,有125例報(bào)告其發(fā)生了銀屑病,抗TNF-α治療IBD期間銀屑病的累積發(fā)病率在1年時(shí)為1.0%,在5年時(shí)為2.5%,在10年時(shí)為4.5%,其發(fā)病率為0.53/100人年[7]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,接受抗TNF-α治療的患者中,約5%出現(xiàn)銀屑病樣皮損[8]。此外,一項(xiàng)法國(guó)的單中心觀察性研究顯示,538例接受抗TNF-α的IBD患者中,59例(10.1%)患者發(fā)生了銀屑病,其中52例(88.1%)受克羅恩病影響[9],這可能表明與潰瘍性結(jié)腸炎相比,抗TNF-α藥物治療IBD后,誘發(fā)銀屑病的患者中克羅恩病所占比例更高,Hellstr?m等[10]也得出了類似的研究結(jié)果。在抗TNF-α藥物品種方面,一項(xiàng)薈萃分析顯示,阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗治療IBD后,引起銀屑病或銀屑病樣皮損的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于英夫利昔單抗[11]。

1.2 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 有研究發(fā)現(xiàn),與男性相比,女性患者出現(xiàn)抗TNF-α藥物相關(guān)銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-9,12-13]。此外,吸煙也被認(rèn)為與其風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[7,14-15],且在Tillack[8]的研究中,吸煙是IBD患者發(fā)生抗TNF-α藥物相關(guān)銀屑病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素,體重指數(shù)增加和IBD病程短也被認(rèn)為與銀屑病病變相關(guān)。在年齡方面,有研究發(fā)現(xiàn),開(kāi)始使用抗TNF-α藥物時(shí)的年齡越小,患藥物相關(guān)皮膚并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。銀屑病樣不良反應(yīng)的發(fā)展似乎與IFX抗體或其谷濃度水平無(wú)關(guān),因此,減少輸注劑量或增加兩次輸注之間的間隔可能對(duì)這些副作用沒(méi)有影響[4,16]。對(duì)于克羅恩病患者,一項(xiàng)來(lái)自瑞士的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),帶有肛周疾病的克羅恩病患者,其患抗TNF-α相關(guān)銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)為沒(méi)有肛周疾病患者的3.5倍[4]。還有研究顯示,多數(shù)抗TNF藥物治療克羅恩病時(shí),誘導(dǎo)產(chǎn)生銀屑病的患者常以狹窄或瘺管為特征[12]。

1.3 皮損特點(diǎn) 銀屑病樣皮損可在第一次給藥后或開(kāi)始使用藥物多年后出現(xiàn),皮損一般發(fā)生在IBD臨床緩解期[9-10],大約88%～93%的患者在出現(xiàn)銀屑病樣不良反應(yīng)時(shí),腸道表現(xiàn)處于靜止或輕度疾病活動(dòng)期[17]。對(duì)于這種由抗TNF-α藥物引起的銀屑病樣皮損有以下特征:皮損可損傷單個(gè)部位,也可損傷多個(gè)部位[18],其不同表型都可以與抗TNF-α治療相關(guān)。來(lái)自西班牙的觀察性研究顯示,抗TNF-α治療誘發(fā)銀屑病的患者中,最常見(jiàn)的皮損部位是掌跖(38%),其次是頭皮和四肢(均為33%),掌跖膿皰病也是其最常見(jiàn)的銀屑病類型[7]。這與Cullen等[13]報(bào)告的數(shù)據(jù)相似,他們發(fā)現(xiàn)掌跖和頭皮受累最為常見(jiàn)(均為42%)。掌跖銀屑病在抗TNF-α誘導(dǎo)的銀屑病中所占比例要高于其在普通人群銀屑病中所占比例,這可能是由于TNF-α在掌外汗腺導(dǎo)管中的高表達(dá)所致[19]。

2 抗TNF-α制劑相關(guān)性銀屑病的發(fā)病機(jī)制

2.1 抗TNF-α制劑引起TNF-α與干擾素-α(Interferon-α,IFN-α)之間的不平衡 IFN-α在真皮漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞中產(chǎn)生,被認(rèn)為是銀屑病皮膚病變發(fā)展中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。而TNF-α可抑制漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟,從而抑制IFN-α的生成,所以抗TNF-α制劑的使用會(huì)導(dǎo)致IFN-α的生成增加甚至不可控制的產(chǎn)生[17]。Tillack等[8]還發(fā)現(xiàn)銀屑病病變的皮膚活檢組織中IFN-α蛋白表達(dá)增加,這從病理組織學(xué)上體現(xiàn)了這一假設(shè)。有研究發(fā)現(xiàn),任何一種抗TNF-α藥物產(chǎn)生的對(duì)TNF-α的抑制都可能導(dǎo)致IFN-α產(chǎn)生增加并誘導(dǎo)銀屑病,且當(dāng)更換為另一種抗TNF-α藥物后,還可引起部分患者再出現(xiàn)銀屑病,因此這也被稱為一種類別效應(yīng)[8-9,14,20]。此外,經(jīng)典的銀屑病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥,以T細(xì)胞記憶為特征,其病程具有復(fù)發(fā)性特點(diǎn)。而由抗TNF藥物誘發(fā)的銀屑病是由于TNF的阻斷引起了IFN-α介導(dǎo)的持續(xù)的固有炎癥,不能引起T細(xì)胞自身免疫,因此,缺乏T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病記憶,停用抗TNF藥物后銀屑病往往不會(huì)復(fù)發(fā)[21]。

2.2 IL-23/Th17細(xì)胞作用 IL-23主要由活化的單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生,是IL-12家族的一員,其受體是由IL-12β1和IL-23R組成[22],在銀屑病患者的皮損中發(fā)現(xiàn)IL-23增多,IL-23通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路激活Th17細(xì)胞[23],而且在這些矛盾型銀屑病的病變組織學(xué)分析中也顯示了分泌IL-17/IL-22的Th17細(xì)胞和分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞的數(shù)量增加。Th17細(xì)胞可分泌IL-17A[8],進(jìn)而促進(jìn)IL-36、IL-25等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)局部炎癥反應(yīng),刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖,因此,IL-17A是銀屑病發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子[24-25]。Th17細(xì)胞還可產(chǎn)生更多的IL-22,IL-22將作用于角質(zhì)形成細(xì)胞并促進(jìn)炎癥反應(yīng),引起組織損傷,進(jìn)而參與銀屑病的發(fā)生[10]。此外,當(dāng)IL-22與其他促炎物質(zhì)一起釋放時(shí),IL-22會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)該細(xì)胞因子的作用,尤其是IL-17A的作用[26]。

2.3 遺傳因素 銀屑病與IBD存在多個(gè)遺傳易感位點(diǎn),特別是在克羅恩病患者中。有研究報(bào)道了克羅恩病和銀屑病之間存在7個(gè)共有的非HLA易感基因組及4個(gè)已經(jīng)建立的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)(IL23R、IL12B、REL和TYK2)[27]。其次,在銀屑病和IBD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的Th17細(xì)胞通路中,克羅恩病和銀屑病似乎比潰瘍性結(jié)腸炎共享更多的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)(IL12B、JAK2、STAT3、CCR6和TNFSF15)[5],這也可能是克羅恩病患者患抗TNF-α藥物相關(guān)銀屑病風(fēng)險(xiǎn)更高的原因。此外,在Tillack等[8]的研究中,所有在抗TNF-α藥物治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重銀屑病皮膚病變且需要烏司奴單抗治療的患者均為編碼IL23R基因rs11209026的G/G野生型攜帶者,且患有這些病變的患者對(duì)IL12/23單克隆抗體烏司奴單抗的反應(yīng)率為100%。另一項(xiàng)研究也表明,與疾病匹配的對(duì)照組相比,在IFX治療后發(fā)展為銀屑病的克羅恩病患者更有可能是IL-23R基因(rs10489628、rs10789229和rs1343151)中特定多態(tài)性的純合子[28]。因此,可以推測(cè)IL-23R的基因多態(tài)性與這種銀屑病樣不良反應(yīng)的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)[29]。

2.4 腸道菌群失調(diào) IBD和銀屑病均屬于慢性炎癥性疾病,具有復(fù)發(fā)緩解的特點(diǎn),其發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素是微生物群,腸道菌群失調(diào)常見(jiàn)于IBD和銀屑病,整體表現(xiàn)為與炎癥反應(yīng)相關(guān)的微生物群增加,而具有保護(hù)免疫調(diào)節(jié)作用的微生物群下降[30]。在銀屑病患者與IBD患者中,發(fā)現(xiàn)了相似的腸道微生物群多樣性和豐富度降低[31]。有研究認(rèn)為,一些有益細(xì)菌可通過(guò)產(chǎn)生某種代謝物,進(jìn)而在腸道炎癥反應(yīng)及皮膚穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,當(dāng)其在銀屑病和IBD患者中大量流失時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致免疫耐受和炎癥的改變[32],如普拉梭菌(F.praunitzii)在銀屑病患者和克羅恩病患者中含量較低,該菌屬可產(chǎn)生丁酸鹽,能夠抑制NF-κB通路,從而阻斷炎癥反應(yīng)[33]。

在IBD患者中,由促炎菌增加引起的局部炎癥導(dǎo)致黏膜損傷和腸黏膜通透性增加,腸黏膜通透性增加可使病原體與免疫細(xì)胞炎癥受體(包括位于樹(shù)突狀細(xì)胞和促炎的M1巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體和Nod樣受體)的相互作用增加[6]。腸道黏膜損傷可改變效應(yīng)T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中原始CD4+T細(xì)胞的分化方向,進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞群的失衡,IL-12、IFN-γ等促炎細(xì)胞因子激增,引發(fā)皮膚和腸道的全身炎癥[34-35],而銀屑病雖主要為皮膚表現(xiàn),但被認(rèn)為是一種全身性炎癥性疾病。

3 抗TNF-α制劑相關(guān)性銀屑病的治療方法

目前尚無(wú)針對(duì)這種銀屑病樣不良反應(yīng)的治療指南,是否需要停止抗TNF制劑仍存在爭(zhēng)議,需要根據(jù)皮損程度和IBD的嚴(yán)重程度來(lái)選擇。先前的研究中銀屑病的治療一般首先采用局部治療方法,包括局部皮質(zhì)類固醇、角質(zhì)層分離劑(水楊酸、尿素)、潤(rùn)膚劑和維生素D類似物的治療[36]。部分患者的病變可通過(guò)局部用藥清除,而對(duì)局部治療無(wú)反應(yīng)者應(yīng)考慮暫?；蚋鼡Q抗TNF-α制劑。有報(bào)道,約40%的患者因皮膚損傷控制不佳而需要最終停止抗TNF治療[13,36-37],且適當(dāng)和早期進(jìn)行局部和/或全身特異性皮膚治療可以避免一半患者停用抗TNF藥物[37]。

然而,部分患者停用抗TNF藥物后,IBD腸道癥狀仍然存在且較重,此時(shí)可考慮更換生物制劑。烏司奴單抗是一種針對(duì)IL-12和IL-23的共同亞基p40的人單克隆抗體,可抑制IL-12和IL-23介導(dǎo)的Th細(xì)胞向Th17細(xì)胞和Th1效應(yīng)細(xì)胞的分化,進(jìn)而限制了Th17產(chǎn)生IL-17A和IL-22及其誘導(dǎo)的皮膚和腸道炎癥,限制了Th1誘導(dǎo)的IFN-γ表達(dá)[35]。相較于對(duì)局部治療有反應(yīng)的不嚴(yán)重的銀屑病樣皮損,需要烏司奴單抗治療的嚴(yán)重皮損中IL-17A的表達(dá)水平更高,這可能表明銀屑病樣皮損中IL-17A高表達(dá)的患者更需要烏司奴單抗的治療[8]。烏司奴單抗于2009年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊銀屑病[3],并于2016年和2019年被批準(zhǔn)用于治療成人克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎[1]。最近的研究也發(fā)現(xiàn),烏司奴單抗不僅對(duì)克羅恩病的腸道表現(xiàn)有效,而且對(duì)抗TNF-α藥物引起的不良反應(yīng)和克羅恩病的腸外表現(xiàn)也有效[38]。

一項(xiàng)來(lái)自以色列三級(jí)轉(zhuǎn)診中心(MDT)的IBD-DERMA診所中的研究發(fā)現(xiàn),在46例因抗TNF-α治療引起皮疹的患者中,18例(39.1%)皮疹較輕(除了面部、手掌和腳底、皮膚皺襞和生殖器等功能敏感部位外,皮疹面積不到10%)的患者繼續(xù)使用抗TNF-α藥物,同時(shí)使用局部(皮質(zhì)類固醇軟膏、他克莫司軟膏或光療)或全身抗炎藥物(口服類固醇、甲氨蝶呤、阿維A和阿普斯特)來(lái)控制皮疹,28例(60.9%)有嚴(yán)重皮疹或抗TNF-α藥物治療不足以控制IBD的患者停用了抗TNF-α藥物,其中57.1% (16/28)的患者改用烏司奴單抗。這種處理辦法使得大多數(shù)患者(38/46,82.6%)得到了有效治療[39]。

目前烏司奴單抗已成為抗TNF-α藥物治療IBD誘發(fā)銀屑病樣反應(yīng)后的重要藥物替代選擇。Tillack等[8]報(bào)道了烏司奴單抗治療這種銀屑病樣病變的反應(yīng)率可達(dá)到100%,是抗TNF-α藥物治療引起的嚴(yán)重銀屑病和脫發(fā)病例的首選治療選擇。此外,來(lái)自意大利的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示,在70例IBD并發(fā)銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者中,經(jīng)過(guò)烏司奴單抗治療,52例患者(74%)實(shí)現(xiàn)了銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床緩解,且銀屑病患者的緩解率明顯更高[40]。這些患者烏司奴單抗的用量是第0周和第4周45 mg,然后體重小于100 kg的患者每12周1次(對(duì)于100 kg以上的患者,推薦劑量為90 mg),皮下注射[40]。烏司奴單抗治療的安全性也較高,在一項(xiàng)烏司奴單抗治療克羅恩病的長(zhǎng)期療效和安全性研究中,烏司奴單抗具有良好的安全性,與安慰劑相當(dāng),注射部位反應(yīng)較低,在長(zhǎng)期治療中無(wú)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染記錄[41]。因此,烏司奴單抗的總體安全性和有效性使其成為抗TNF-α藥物引起IBD患者皮膚不良反應(yīng)后的一個(gè)很好的替代選擇。

對(duì)于IBD患者,全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是一種常用的治療方法,然而銀屑病指南中不建議在銀屑病患者中使用皮質(zhì)類固醇激素,因?yàn)槠淇赡軙?huì)在停藥后導(dǎo)致銀屑病的反彈甚至加劇[42]。而銀屑病的常用治療藥物抗IL-17制劑也不適用于銀屑病合并IBD的治療。雖然IL-17抑制劑對(duì)于銀屑病有效,但是其可以使腸上皮屏障功能減弱,導(dǎo)致IBD患者的胃腸道炎癥加重[43]。近年被批準(zhǔn)用于治療IBD的生物制劑維多利珠單抗(VDZ),是一種腸道特異性α4β7整合素抑制劑,但其本身沒(méi)有皮膚病學(xué)作用,對(duì)于這種銀屑病樣不良反應(yīng)無(wú)明顯療效[44]。

4 小結(jié)與展望

抗TNF-α藥物廣泛應(yīng)用于IBD患者的治療,關(guān)于此類藥物相關(guān)性銀屑病的報(bào)道也越來(lái)越多。目前,研究者對(duì)于這種矛盾反應(yīng)的認(rèn)識(shí)還不夠充分,其發(fā)病機(jī)制可能與免疫因素、遺傳因素、腸道菌群等有關(guān)。IBD合并銀屑病降低了患者的生活質(zhì)量,增加了醫(yī)療費(fèi)用,同時(shí)也加重了公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。因此,對(duì)于這種疾病的處理需要消化內(nèi)科醫(yī)師在皮膚科醫(yī)生的幫助下進(jìn)行早期診斷及正確管理。臨床上一般根據(jù)皮損程度和IBD的嚴(yán)重程度來(lái)選擇治療方案,建議皮膚病變較輕的患者在繼續(xù)使用抗TNF-α藥物治療的基礎(chǔ)上局部應(yīng)用類固醇激素,而對(duì)局部治療無(wú)反應(yīng)的皮膚病變較重的患者,應(yīng)考慮暫停或更換抗TNF-α制劑,烏司奴單抗可能是較好的選擇。針對(duì)這種銀屑病樣不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)與處理仍需多中心的更大樣本量的基礎(chǔ)及臨床研究來(lái)實(shí)現(xiàn),以幫助臨床醫(yī)生對(duì)此類患者進(jìn)行更好的管理。