梁松倩,張煥萍

0 引言

由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)造成的新型冠狀病毒感染(COVID-19)給全球帶來巨大的公共衛(wèi)生安全挑戰(zhàn)。COVID-19患者的臨床表現(xiàn)不一,超過80%患者表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、干咳、氣促等,危重癥患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫和發(fā)熱[1]。截至2023年1月18日,WHO報告全球確診人數(shù)超過6.63億例,死亡人數(shù)超過670萬例[2]。隨著我國防疫政策進一步優(yōu)化,社會面全面放開后,新冠感染率及死亡率也大幅上升,2022年12月8日至2023年1月12日,31個省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設兵團醫(yī)療機構(gòu)累計在院COVID-19相關死亡病例59 938例,其中COVID-19導致呼吸功能衰竭死亡5 503例、基礎疾病合并COVID-19導致病情加重死亡54 435例,死亡病例中90%以上合并基礎疾病[3]。過敏性哮喘是多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道炎癥疾病,以氣道高反應性和可逆性氣流受限為主要特征。奧馬珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體,在我國已經(jīng)廣泛用于中重度過敏性哮喘的治療,臨床效果良好。疫情期間,過敏性哮喘患者面臨著呼吸道病毒感染的風險,SARS-CoV-2對過敏性哮喘的影響、奧馬珠單抗在治療中發(fā)揮的作用尚未明確,本文就SARS-CoV-2對過敏性哮喘的感染風險及奧馬珠單抗的抗病毒免疫應答等方面進行綜述。

1 過敏性哮喘對呼吸道病毒的免疫機制

哮喘是一種復雜的、具有多基因遺傳傾向的疾病,同時與環(huán)境因素關系密切。哮喘有不同的表型,其中最常見的是過敏性哮喘,占80%[4]。過敏性哮喘一般具有已知的(或尚未明確的)過敏原,常見的有塵螨、家養(yǎng)寵物、花粉、草粉、蛋類、牛奶等,在接觸到變應原刺激時,可表現(xiàn)出胸悶、氣短、喘息、呼吸困難等癥狀。病毒感染可引起呼吸系統(tǒng)疾病癥狀加重,是過敏性哮喘病情惡化的常見危險因素,主要包括:鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒及冠狀病毒等,其中冠狀病毒、腺病毒、副流感病毒是哮喘惡化的潛在危險因素[5]。病毒進入機體后,通常是先啟動固有免疫,漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素(INF-α/β)阻礙病毒復制過程,起到抗病毒作用。在過敏性疾病患者中,pDCs分泌INF減少,而且通常與免疫球蛋白E(IgE)水平呈負相關,抗病毒免疫應答延遲或下降,所以呼吸道病毒感染是過敏性哮喘病情加重的誘因[6]。高齡、男性、糖尿病、高血壓、代謝綜合征、肥胖癥和冠心病等是SARS-CoV-2感染、COVID-19嚴重程度或COVID-19相關死亡率風險增加的危險因素,推測慢性炎癥性肺病可能是感染SARS-CoV-2的危險因素,然而常見的支氣管哮喘與SARS-CoV-2感染之間關系復雜[7]。

目前,COVID-19的發(fā)病機制尚不明確,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE2)是SARS-CoV-2刺突蛋白結(jié)合宿主細胞(主要為肺組織)的主要受體,可導致病毒入侵與感染[8],因此,ACE2成為潛在的治療靶點。過敏性哮喘主要表現(xiàn)為輔助T細胞2(Th2)炎癥反應,有研究顯示,白介素13(IL-13)可降低哮喘患者氣道上皮中ACE2的表達[9]。哮喘患者在高水平IgE致敏狀態(tài)或變應原刺激下,鼻腔和氣道上皮細胞中ACE2表達降低,所以ACE2低表達對哮喘患者免于感染SARS-CoV-2具有保護作用[10]。同時,在病毒侵入人體過程中,跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)發(fā)揮切割SARS-CoV-2刺突蛋白的作用,促進SARS-CoV-2與細胞膜融合,ACE2和TMPRSS2在SARS-CoV-2進入宿主細胞過程中發(fā)揮重要作用[11]。研究表明,哮喘和過敏性鼻炎患者鼻和氣道上皮細胞中TMPRSS2表達顯著增高,且TMPRSS2與Th2細胞因子呈正相關[12]。

81%的COVID-19患者與嗜酸性粒細胞減少癥相關,推測嗜酸性粒細胞數(shù)在COVID-19的診斷與預后中可能起重要作用[13]。有研究表明,SARS-CoV-2可導致CD8+T淋巴細胞衰竭和嗜酸性粒細胞消耗,嗜酸性粒細胞陽離子蛋白和嗜酸性粒細胞來源的神經(jīng)毒素可以中和病毒,表明嗜酸性粒細胞具有潛在的抗病毒活性[14],進一步驗證重癥COVID-19患者相比輕度或無癥狀患者血嗜酸性粒細胞水平偏低[15],因此,嗜酸性粒細胞增多是SARS-CoV-2感染的保護性因子。在哮喘患者中,病毒性呼吸道感染的嗜酸性粒細胞激活有雙重作用,既可以引發(fā)哮喘癥狀加重,又可防止SARS-CoV-2病毒帶來的嚴重后果[16]。目前尚無證據(jù)表明抗嗜酸性粒細胞治療引起的嗜酸性粒細胞減少癥會引起病毒感染率增加[17]。Zhang等[18]收集并分析了武漢市140例COVID-19確診患者的個人基本信息與臨床信息,結(jié)果顯示,確診患者的既往史中涉及藥物過敏(11.4%)、蕁麻疹(1.4%),未提及哮喘與其他過敏性疾病病史,表明哮喘可能不是SARS-CoV-2感染的危險因素,結(jié)果可能與總樣本量小、哮喘患者用藥依從性好及遵守防疫政策避免病毒感染機會等有關。韓國的一項研究表明,與過敏性哮喘患者相比,非過敏性哮喘人群感染SARS-CoV-2的風險更高,并且新冠肺炎的臨床情況(入住重癥監(jiān)護室、有創(chuàng)通氣甚至死亡)可能更嚴重[19]。目前國內(nèi)外相關研究數(shù)據(jù)較少,現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示過敏性哮喘不是COVID-19的危險因素,仍需要進行大樣本研究驗證兩者間的關系。

2 奧馬珠單抗具有潛在的抗病毒作用

奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體,能夠靶向結(jié)合血清中游離的IgE抗體,阻斷IgE與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面高親和力受體(FcεRⅠ)結(jié)合,可以降低血清中游離IgE水平,下調(diào)炎癥細胞表面的FcεRⅠ表達,并且加速IgE-FcεRⅠ復合物的降解,增加炎癥細胞膜的穩(wěn)定性[20]。在中國,奧馬珠單抗已獲批用于經(jīng)H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年(12歲及以上)慢性自發(fā)性蕁麻疹,已廣泛應用于中重度過敏性哮喘的治療。大量臨床數(shù)據(jù)證實了奧馬珠單抗治療的有效性,除注射部位的反應外,奧馬珠單抗與安慰劑的不良事件發(fā)生率沒有顯著差異。受疫情影響,嚴重過敏性哮喘患者的管理十分重要,現(xiàn)有研究表明,繼續(xù)使用生物制劑不是SARS-CoV-2感染及COVID-19病情加重的危險因素[16]。一旦SARS-CoV-2感染陽性,可先暫停生物制劑使用[17],以抗病毒改善癥狀為首要治療。有研究表明,與健康受試者相比,過敏性哮喘患者pDCs表面FcεRⅠ表達更高,且與血清中IgE水平有關,表明其與Toll樣受體(TLR)表達降低和病毒感染反應中INF減少有關[21]。有研究表明,奧馬珠單抗具有潛在抗病毒作用,使用奧馬珠單抗后,通過刺激(TLR)7介導pDCs快速分泌大量INFα,發(fā)揮靶向免疫應答作用[22]。奧馬珠單抗能直接結(jié)合血清中游離IgE,阻斷了過敏級聯(lián)反應,間接降低嗜堿性粒細胞、肥大細胞和pDCs細胞表面FcεRⅠ表達,恢復INF對病毒的反應,這種機制可轉(zhuǎn)為更大的抗病毒效應,發(fā)揮抗過敏與抗病毒治療的雙重作用[21,23],同時可減少哮喘病情惡化與急診住院就醫(yī),減少口服激素劑量,提高患者生活質(zhì)量。目前,有研究表明,在季節(jié)性感染高峰時,奧馬珠單抗全年治療可消除哮喘(尤其是與鼻病毒感染有關的哮喘)惡化癥狀[24]。針對市中心哮喘兒童的試驗表明,在呼吸道病毒流行季節(jié),奧馬珠單抗可以顯著減輕學齡兒童的哮喘惡化[25]。我國奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的專家共識(2021版)中也提出,奧馬珠單抗具有增加干擾素分泌、減少病毒復制的潛在作用[26]。目前,奧馬珠單抗對于SARS-CoV-2是否起到直接抗病毒效應尚不明確,COVID-19發(fā)病過程中,所有免疫細胞(單核細胞、中性粒細胞等)可產(chǎn)生大量細胞因子,誘發(fā)嚴重失調(diào)的免疫炎癥反應,導致全身多器官受損,最終造成高死亡率。奧馬珠單抗除了拮抗IgE,還可抑制中性粒細胞等炎癥細胞,通過抑制免疫反應發(fā)揮潛在的治療COVID-19的作用[27]。

SARS-CoV-2大流行期間,重度哮喘的管理面臨著巨大挑戰(zhàn),研究表明,奧馬珠單抗治療可降低呼吸道病毒誘發(fā)的哮喘發(fā)作,在降低哮喘患者呼吸道病毒感染頻率方面是有益的,鼓勵繼續(xù)使用生物制劑治療[28]。一項納入161例6～17歲過敏性哮喘患者的前瞻性隊列研究中,鼻病毒陽性患者分為吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid,ICS)治療組與奧馬珠單抗治療組,結(jié)果表明,奧馬珠單抗組患者病情惡化程度低[29]。目前尚未發(fā)現(xiàn)使用生物制劑治療的重癥哮喘患者有SARS-CoV-2感染或者哮喘癥狀加重的風險,且正確使用生物制劑治療重癥哮喘的患者,SARS-CoV-2感染風險可能不會增加[30]。德國的案例報道顯示,1例確診為過敏性哮喘(變應原:室內(nèi)塵螨)的52歲男性患者,采用皮質(zhì)醇聯(lián)合支氣管擴張劑治療后,癥狀反復發(fā)作,經(jīng)奧馬珠單抗治療6個月后,癥狀得到改善,盡管存在氣流持續(xù)受限,但病情未進一步惡化,患者因出現(xiàn)干咳等不適,檢測SARS-CoV-2為陽性,治療期間未出現(xiàn)哮喘癥狀加重,由于不確定奧馬珠單抗與SARS-CoV-2間的關系,推遲2 d繼續(xù)用藥,再次檢測SARS-CoV-2已經(jīng)轉(zhuǎn)陰[31]。意大利兒童過敏和免疫學會(SIAIP)建議嚴重哮喘患者繼續(xù)使用生物制劑治療,除外COVID-19急性期的情況[32]。對于感染SARS-CoV-2的嚴重哮喘患者,應由多學科團隊評估生物制劑維持或推遲治療的具體方案。

3 奧馬珠單抗在疫情期間的用藥管理

2018年,歐盟委員會(European Commission,EC)批準使用預充式奧馬珠單抗以實現(xiàn)自行給藥,用于6歲及以上哮喘癥狀難以控制的嚴重哮喘患者和12歲及以上H1抗組胺藥物治療無效的慢性蕁麻疹患者,但缺乏這一人群的家庭管理安全數(shù)據(jù)[33]。2022年,我國藥品監(jiān)督管理局批準了茁樂?(奧馬珠單抗)預充式注射液用于6歲及以上中重度過敏性哮喘患者。在院給藥到自行給藥的轉(zhuǎn)化,可以節(jié)省醫(yī)務工作者與患者的時間及經(jīng)濟成本,有效提高醫(yī)療資源利用率,快速控制哮喘癥狀,提高患者治療依從性與生活質(zhì)量。此前我國已上市的奧馬珠單抗為凍干粉制劑,用藥前需要數(shù)分鐘進行溶解,需要在具備留觀條件和搶救過敏性休克相關醫(yī)療設施的醫(yī)療機構(gòu)進行注射用藥,注射人員應為經(jīng)過專業(yè)培訓的醫(yī)生或護士[26]。預充式注射液在注射前無需溶解,節(jié)省了醫(yī)護注射時間,同時患者也可選擇自行在家注射治療。

過敏性哮喘患者的常態(tài)化管理是一個非常重要的問題。盡量避免常規(guī)門診就診、保持安全的社交距離是減少病毒感染的重要措施[34],所以過渡為居家自行給藥是順應時勢的優(yōu)先選擇。由醫(yī)院用藥調(diào)整為家庭給藥,可連續(xù)性治療過敏性哮喘。目前,國內(nèi)患者于醫(yī)院行皮下注射的現(xiàn)象仍較為普遍,同時,奧馬珠單抗預充式注射液給藥還未廣泛展開,關于真實世界中奧馬珠單抗凍干粉劑與預充式注射液兩者潛在的差異需要進一步探索。一項關于兒童生物制劑從醫(yī)院到家庭給藥方式轉(zhuǎn)換的研究選取接受過至少3次劑量用藥、安全無不良反應者為家庭用藥對象。家庭用藥前需完善準備工作,包括患者與醫(yī)務人員一次面對面交流、現(xiàn)場演示和監(jiān)督注射,并且簽署家庭護理同意書和登記表,后期家庭用藥均需通過視頻電話全程觀察和監(jiān)督,并且給家庭提供了肺活量檢測儀,結(jié)果顯示,30例患兒中有7例不符合家庭護理給藥,23例在4個月的觀察期中共注射56次奧馬珠單抗,盡管存在2次給藥方式不準確,但是通過視頻監(jiān)督得到了及時有效的解決,并未造成安全問題,家長及兒童對于家庭給藥給予了正向反饋[33]。一項研究表明,COVID-19流行期間58例慢性自發(fā)性蕁麻疹和血管性水腫患者實現(xiàn)居家自行注射奧馬珠單抗,66%的患者支持此種方式,認為其節(jié)省費用與時間,減少醫(yī)院就診次數(shù),尤其是可降低感染SARS-CoV-2的風險[35]。同時,關于居家用藥中涉及注射方法錯誤、忘記劑量或出現(xiàn)不良反應的報道非常罕見。該項研究推薦,經(jīng)評估后符合生物治療指征的患者在疫情緩解后應當充分開展奧馬珠單抗家庭給藥[35]。最近研究表明,家庭給藥對于抗IgE治療而言是經(jīng)濟、安全的[36]。歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學學會(EAACI)重癥哮喘生物制劑推薦指南建議,前3次注射后觀察60 min,應密切觀察是否有過敏反應發(fā)生[37]。COVID-19流行期間,過敏性哮喘患者是否前往醫(yī)院專科門診使用生物制劑治療尚未有明確定論,既要考慮哮喘患者真實病情,也要考慮SARS-CoV-2感染風險[34]。哮喘發(fā)作的重癥患者應當入院治療,前3次于醫(yī)院完成注射且未出現(xiàn)明顯不良反應的哮喘患者,可以嘗試在家自行注射給藥,注射過程中需要醫(yī)護人員遠程監(jiān)測與護理。目前國內(nèi)基本沒有關于家庭自行使用奧馬珠單抗治療的報道,考慮這與COVID-19流行形勢嚴峻、我國人口基數(shù)大、醫(yī)療資源分配、患者用藥依從性等有關?；诂F(xiàn)實情況,建議在做好個人防護、減少公共場所暴露的情況下,哮喘患者堅持按需使用奧馬珠單抗治療。

4 奧馬珠單抗與新冠疫苗接種的安全性

奧馬珠單抗的作用機制不會引發(fā)免疫抑制,且具有特異抗體清除機制,故與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性極低[26]。奧馬珠單抗禁忌證中不包括疫苗接種,目前也缺乏奧馬珠單抗與疫苗相互作用的臨床數(shù)據(jù),接種COVID-19疫苗時,僅需考慮既往有無相關疫苗的過敏史[26,38]。有研究納入34例重癥哮喘患者,其中17例接受了抗IgE治療,結(jié)果表明,重癥哮喘患者進行生物治療并不影響COVID-19疫苗誘導免疫的有效性與安全性[39]。一項來自德國的研究表明,奧馬珠單抗預處理可能是確保安全有效接種疫苗的一種方法,其中,2名年輕健康女性(其中一位對鎳過敏)在注射首劑mRNA-1273疫苗后,出現(xiàn)血管性水腫并伴或不伴有蕁麻疹、皮疹,及時給予抗組胺藥物、全身激素等治療后,癥狀可緩解,情況穩(wěn)定后在第2劑疫苗接種前2 d和前7 d,2名女性分別接受300 mg奧馬珠單抗預處理,接種第2劑疫苗后未出現(xiàn)血管水腫、皮疹、蕁麻疹。為排除奧馬珠單抗對疫苗接種產(chǎn)生不良影響,通過進行抗體滴度檢測,2名女性血清中都檢測到SARS-CoV-2刺突蛋白特異性抗體、中和抗體等[40]。奧馬珠單抗通過直接調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,建議盡量避免mRNA疫苗與奧馬珠單抗同一天內(nèi)接種[26]。

5 奧馬珠單抗與過敏性共病、變應原免疫治療的關系

5.1 奧馬珠單抗與過敏性共病的關系 奧馬珠單抗通過拮抗IgE抗體阻斷下游過敏反應,在癥狀控制、生活質(zhì)量及對口服皮質(zhì)醇激素需求減少方面顯著改善[41]。IgE和肥大細胞在多種過敏性疾病中起重要作用,如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎等,而現(xiàn)實中過敏性哮喘患者往往合并其他過敏性疾病,最常見的有變應性鼻炎肉[42]、慢性鼻竇炎伴鼻息肉[43]、慢性蕁麻疹、特應性皮炎及食物過敏等。盡管過敏性疾病被視作獨立的疾病,但不同種類的過敏性疾病之間具有相似的病理生理過程[44]。除用于治療中重度過敏性哮喘外,2014年起,歐盟、美國、日本等國先后批準奧馬珠單抗用于治療慢性蕁麻疹[45]。經(jīng)過奧馬珠單抗治療1年后,患者的哮喘控制測試(ACT)評分和第1秒用力呼氣容積(FEV1)顯著改善,呼出氣一氧化氮(FeNO)降低,82%的患者哮喘伴變應性鼻炎癥狀改善,85%的患者伴隨蕁麻疹癥狀改善,同時,伴有特應性皮炎、食物過敏的哮喘患者使用奧馬珠單抗后癥狀顯著改善[46]。對于合并癥治療療程,推薦慢性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉和常年性變應性鼻炎不少于6個月,而季節(jié)性變應性鼻炎應在覆蓋過敏高發(fā)季條件下,不少于12周[26]。目前,國內(nèi)奧馬珠單抗已批準的適應證:6歲及以上中重度持續(xù)性過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹,臨床中也有應用于其他常見過敏性疾病的病例[47]。目前沒有研究表明奧馬珠單抗在治療過敏性疾病方面存在較大風險。

5.2 奧馬珠單抗與變應原免疫治療的關系 隨著免疫學的發(fā)展,變應原免疫治療(Allergen immunotherapy,AIT)即脫敏治療,逐漸成為一種安全、可靠的哮喘替代治療方案,是唯一可以改變過敏性疾病發(fā)展進程的治療手段。在脫敏治療聯(lián)合奧馬珠單抗治療過程中,奧馬珠單抗可降低致敏原刺激所致不良反應的發(fā)生率,改善患者生活質(zhì)量。有研究表明,在對多種食物過敏患者采用口服免疫藥物脫敏治療過程中,聯(lián)合使用奧馬珠單抗進行預處理,可降低不良反應的嚴重程度和發(fā)生頻率[48]。國內(nèi)有研究表明,相比于單純沖擊脫敏治療,單次奧馬珠單抗注射后行沖擊治療方案可降低哮喘患者沖擊脫敏治療過程中的不良反應,提高脫敏治療完成率,也有利于提高沖擊脫敏治療后續(xù)的臨床療效[49]。奧馬珠單抗聯(lián)合AIT方案及療程有2種:①AIT啟動前使用奧馬珠單抗治療4～8周,啟動后兩者至少重疊治療3～12周,一般滿足8周即可;②AIT維持劑量治療階段,需要根據(jù)不良反應的嚴重程度和合并過敏性疾病的發(fā)作程度評估奧馬珠單抗的使用療程,目前尚無統(tǒng)一意見[26]。關于奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療的優(yōu)化方案,治療上多參考沿用國外相關經(jīng)驗,國內(nèi)目前尚未開展相關研究。

6 結(jié)語與展望

過敏性哮喘并非SARS-CoV-2感染的危險因素,研究表明,2型氣道炎癥實際上是一種保護性因子。除抗過敏作用外,奧馬珠單抗也具有潛在的抗病毒作用。在過敏性哮喘患者中,奧馬珠單抗在降低呼吸道病毒感染方面有效,SARS-CoV-2陽性的過敏性哮喘患者在癥狀穩(wěn)定的情況下繼續(xù)使用奧馬珠單抗,并未出現(xiàn)哮喘病情惡化和COVID-19癥狀加重,推測奧馬珠單抗在過敏性哮喘患者預防SARS-CoV-2感染和治療確診COVID-19的過敏性哮喘患者中可能是安全的。SARS-CoV-2作為新出現(xiàn)的冠狀病毒,及時接種疫苗是預防感染的重要措施,關于奧馬珠單抗與疫苗相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)比較缺乏,奧馬珠單抗進入人體后,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用且具有特異抗體清除機制,提示奧馬珠單抗并未影響COVID-19疫苗的有效性與安全性,鼓勵過敏性哮喘患者在病情穩(wěn)定時接種COVID-19疫苗。

在COVID-19流行期間,生物制劑具有較高的安全性,支持繼續(xù)使用奧馬珠單抗治療過敏性哮喘。由于目前對于COVID-19致病機制了解不足,應嚴密監(jiān)測和全面評估其在患者中可能出現(xiàn)的后果,加強對SARS-CoV-2、過敏性疾病與奧馬珠單抗間潛在關系的理解,以指導臨床實踐。