劉菲,唐曦

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科,上海 200040

衰老,即生物在生存期間自身機(jī)體形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能朝著衰退方向發(fā)展的現(xiàn)象,衰老過程中由于基因突變增多、炎性反應(yīng)加劇、免疫功能被削弱,進(jìn)而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[1-2]。首先,細(xì)胞周期的永久停滯稱為細(xì)胞衰老,主要由端粒侵蝕、癌基因激活、氧自由基、化學(xué)物質(zhì)和電離輻射等壓力刺激引起[3]。衰老細(xì)胞通過合成的白介素、生長因子、趨化因子等物質(zhì)以旁分泌形式影響組織微環(huán)境的過程被稱為衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP),它會導(dǎo)致慢性炎癥累積、誘發(fā)腫瘤的形成[4-5]。而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中,致癌基因活化會使DNA損傷變得更加嚴(yán)重,造成DNA甲基異常化,且誘發(fā)病理性衰老,使腫瘤細(xì)胞的侵襲、復(fù)制受抑[6]。研究發(fā)現(xiàn),p53活性異常增高的小鼠容易出現(xiàn)早衰癥狀,但腫瘤的發(fā)生率很低[7],證實(shí)了衰老可以抑制腫瘤的猜想。其次,衰老是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要危險因素之一。體內(nèi)炎癥因子如TNF-α、IL-1β及IL-6在衰老過程中分泌明顯增加,長期刺激可導(dǎo)致系統(tǒng)性慢性炎性狀態(tài),破壞局部組織微環(huán)境,并誘發(fā)各種年齡相關(guān)性疾病,如腫瘤、糖尿病、動脈粥樣硬化等[8-9]。目前認(rèn)為衰老與腫瘤均為基因突變累積的結(jié)果,二者關(guān)系錯綜復(fù)雜,本文將從以下幾個方面來闡述他們之間的關(guān)聯(lián)。

1 p53基因與腫瘤、衰老

p53基因?yàn)楝F(xiàn)今檢出的和人類腫瘤聯(lián)系最為緊密的基因,處在17號染色體的短臂上,它可以識別受損的DNA,通過阻滯細(xì)胞周期防止受損的DNA復(fù)制,并誘導(dǎo)細(xì)胞衰老或凋亡,從而阻止細(xì)胞癌變的發(fā)生[10]。p53基因存在野生型、突變型之分,前者對細(xì)胞周期停滯、衰老或凋亡具誘導(dǎo)效應(yīng),并在抑制腫瘤中發(fā)揮作用。p53下游的DNA損傷應(yīng)激反應(yīng)無法被突變型p53轉(zhuǎn)錄激活,造成端粒功能異常,阻止細(xì)胞進(jìn)入衰老或凋亡過程,誘導(dǎo)細(xì)胞腫瘤發(fā)生[11]。超過半數(shù)以上的人類腫瘤和幾乎所有的皮膚腫瘤中均可檢測到過度表達(dá)的突變型p53[12]。研究發(fā)現(xiàn),在p53缺失引起腫瘤的小鼠中植入重新活化的野生型p53基因表達(dá),能夠使腫瘤生長受抑,出現(xiàn)完全的腫瘤退縮現(xiàn)象,但也導(dǎo)致了小鼠的早衰[13]。因此,重新激活野生型p53或者增強(qiáng)其活性,使突變型p53轉(zhuǎn)變?yōu)橐吧蚿53的抗癌療法是未來腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[14-15]。

2 端粒與腫瘤、衰老

端粒即一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體,其處在真核細(xì)胞染色體末端,聯(lián)合端粒結(jié)合蛋白(TBP)可得到一類特殊的帽狀結(jié)構(gòu),對染色體保持自身完整性有利,同時可對細(xì)胞分裂周期進(jìn)行調(diào)節(jié)。端粒的長度和端粒酶活性是維持細(xì)胞分裂的先決條件[16-17]。端粒酶在高分裂活性的細(xì)胞內(nèi)呈活化狀態(tài),包括干細(xì)胞(SC)、生殖細(xì)胞,還有大部分腫瘤細(xì)胞[18]。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),縮短的端粒酶已被證明會降低細(xì)胞分裂和增殖的能力,導(dǎo)致衰老。然而,將端粒酶引入正常細(xì)胞中會顯著增加其壽命[19]?，F(xiàn)今發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞不斷分裂下,端粒的長度有所下降,導(dǎo)致其不能保持正常結(jié)構(gòu),使得細(xì)胞生長停滯,出現(xiàn)衰老[20]。研究還發(fā)現(xiàn),恢復(fù)小鼠細(xì)胞中的端粒酶活性可以使端粒延長并有效阻止細(xì)胞衰老[21],且端粒長度和年齡之間存在著明顯的負(fù)相關(guān)性,端粒酶活性隨年齡增長而下降[22]。對于人體細(xì)胞而言,一般情況下,基本不會發(fā)現(xiàn)端粒酶活性,但85%左右的腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在端粒酶超高活性表現(xiàn),端粒長度大幅提高,細(xì)胞由此具備無限增殖能力而發(fā)生癌變[23]。因此,端粒酶活性測定也是腫瘤診斷的標(biāo)志物之一[24-25]。如何精準(zhǔn)的利用端粒及端粒酶活性為人類延緩衰老、延長壽命、治療腫瘤將是未來研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

3 自噬與腫瘤、衰老

自噬屬于一類降解行為,且有溶酶體依賴性,以細(xì)胞質(zhì)空泡化為主要表現(xiàn),可降解變性、受損或衰老的細(xì)胞器與蛋白,是細(xì)胞對于環(huán)境變化的有效反應(yīng)。自噬過強(qiáng)時細(xì)胞內(nèi)容物被大量消化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;若其過弱,不能及時清除損傷的細(xì)胞器與異常蛋白而導(dǎo)致基因損傷,從而產(chǎn)生腫瘤[26]。自噬作用隨增齡而減弱,由于未及時、全面清除受損細(xì)胞器、氧自由基等物質(zhì),導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)喪失,自身衰老速度提高[27-28]。目前已有研究證實(shí)自噬與癌前病變和癌細(xì)胞的增殖密切相關(guān)：在腫瘤剛形成時,自噬經(jīng)由清除細(xì)胞中異常蛋白與損傷細(xì)胞器,對應(yīng)激反應(yīng)施以抑制,進(jìn)而使腫瘤形成受抑[29];在腫瘤形成期間,由于自噬作用使得腫瘤細(xì)胞能夠存活于低氧與營養(yǎng)不足的環(huán)境中,導(dǎo)致腫瘤治療效果降低[30]。因此自噬對于腫瘤而言是把雙刃劍。既可以通過抑制自噬來增加抗癌藥物的療效,又可以通過促進(jìn)自噬啟動II型程序性死亡讓腫瘤細(xì)胞凋亡[31]。因此以自噬為靶點(diǎn)的腫瘤治療需精準(zhǔn)選擇自噬誘導(dǎo)劑或抑制劑。如何調(diào)節(jié)自噬水平來抑制腫瘤發(fā)展,延緩衰老,提高患者的生活質(zhì)量已成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。

4 DNA甲基化與腫瘤、衰老

在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT)刺激下,SAM(S-腺苷甲硫氨酸)的1個甲基向胞嘧啶5號碳(C)原子上轉(zhuǎn)移,獲得5mc(5甲基胞嘧啶)的過程稱之為DNA甲基化。它通常出現(xiàn)于重復(fù)的CpG二核苷酸序列,有著高、低甲基化之別,高甲基化是指正常組織里未出現(xiàn)甲基化的位點(diǎn)被甲基化,低甲基化是指正常組織里應(yīng)見甲基化的位點(diǎn)出現(xiàn)去甲基化。腫瘤的發(fā)生發(fā)展、代謝性疾病和衰老均與DNA甲基化密切相關(guān),因此成為了腫瘤分型的重要輔助工具之一[32-35]。正常情況下,基因啟動子區(qū)的CpG島顯示非甲基化,倘若其發(fā)生甲基化,可造成基因轉(zhuǎn)錄沉默,DNA修復(fù)基因功能異常與抑癌基因失活,使得細(xì)胞無法正常生長分化,最終形成腫瘤[36-37]。隨增齡,基因組DNA甲基化程度不斷變?nèi)?而IGF2、ESR1此類小部分癌基因的甲基化程度則增強(qiáng)[38-39]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),伴隨衰老與腫瘤的發(fā)生,基因組整體DNA低甲基化導(dǎo)致染色體穩(wěn)定性下降,最終使腫瘤細(xì)胞耐藥[40]。異常甲基化可導(dǎo)致抑癌基因無法表達(dá),從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲性轉(zhuǎn)移,使得腫瘤組織中出現(xiàn)新生血管[41]。DNA甲基化是一個可逆過程,因此臨床上常應(yīng)用甲基化抑制劑聯(lián)合治療腫瘤,如兒童白血病等。

5 免疫衰老與腫瘤

免疫衰老,即在年齡增長后,細(xì)胞與免疫器官等功能與結(jié)構(gòu)出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象。免疫衰老狀態(tài)下其監(jiān)視能力下降,導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸,最終誘發(fā)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[42]。老年人體內(nèi)的記憶B細(xì)胞數(shù)量較青年人明顯增多,導(dǎo)致炎性因子分泌增加引起炎性衰老和慢性炎癥疾病;此外,因老年群體初始B細(xì)胞量大幅下降,同時見內(nèi)在缺陷,故協(xié)同刺激因子(CM)的分泌量與B細(xì)胞受體信號皆大幅下調(diào),生成的免疫球蛋白(Ig)的親和性與滴度同時減弱,最后使得B細(xì)胞的保護(hù)效能大幅減弱[43- 44]。上述改變誘發(fā)了免疫功能減退,使機(jī)體防御功能減弱,腫瘤易感性明顯增加,同時由于炎性因子的應(yīng)激性反應(yīng)增加促進(jìn)了腫瘤生長侵襲,兩者相互影響,導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移[45]。因此,如何應(yīng)用免疫細(xì)胞技術(shù)增強(qiáng)免疫功能,延緩衰老進(jìn)程,降低腫瘤發(fā)病率,提高老年人生活質(zhì)量是未來急需解決的難題。

綜上所述,腫瘤與衰老是相輔相成的兩個共同體,互為因果,具有許多相似的生物學(xué)特征,未來也許可以找到既能延緩衰老又能治療腫瘤的方法。