黃文君,李仕紅,林光武

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放射科,上海 200040

靜息態(tài)功能磁共振成像在正常老年人和神經(jīng)退行性疾病患者的腦功能研究中日益占據(jù)重要地位,靜息態(tài)功能磁共振功能連接逐漸被廣泛應(yīng)用于評(píng)估病理狀態(tài)下[如阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)、額顳葉癡呆、路易體癡呆等]細(xì)微的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常,其中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default modenet work, DMN)的功能連接在AD和輕度認(rèn)知障礙(mild cognition impairment, MCI)中普遍受損。本文主要回顧分析了MCI到AD亞臨床、臨床階段過(guò)程中, DMN連接的相關(guān)研究,從DMN的血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)信號(hào)波形、功能連接性、功能連接變異性、 DMN內(nèi)部及與其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接等多方面入手,分析了AD進(jìn)展過(guò)程中DMN靜息態(tài)腦功能連接的變化情況及其與淀粉樣蛋白等代謝的相關(guān)性。

1 靜息態(tài)功能磁共振功能連接

功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)具有較高的空間分辨率,是研究大腦網(wǎng)絡(luò)組織的最常用方法[1]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state-fMRI, rs-fMRI)是一種在空間一致性模式下,通過(guò)分析BOLD信號(hào)中持續(xù)的低頻振蕩識(shí)別腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)[2],為探索健康及不同病理?xiàng)l件下個(gè)體的大腦功能連接提供了新的研究思路[3]。

1.1靜息態(tài)功能連接概述靜息態(tài)大腦BOLD信號(hào)特點(diǎn)為低頻、自發(fā),這些低頻振蕩(0.01～0.1Hz)信號(hào)發(fā)自神經(jīng)元,主要存在于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中,白質(zhì)中也可檢測(cè)到強(qiáng)度較弱、變異性較低的BOLD信號(hào),可能對(duì)疾病診斷有一定價(jià)值[4],可反映不同狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)[5]。全腦中有多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)存在,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及其之間的關(guān)系處于持續(xù)動(dòng)態(tài)變化中。靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity, rs-FC)又稱內(nèi)在功能連接、無(wú)任務(wù)功能連接、自發(fā)性活動(dòng)[2],靜息態(tài)下BOLD信號(hào)振蕩是大腦的基本特性,在清醒安靜[6]及睡眠[7]、全身麻醉[8]下均可發(fā)現(xiàn)。而功能連接是通過(guò)分析來(lái)自不同腦區(qū)的BOLD信號(hào)自發(fā)活動(dòng)之間的時(shí)間相關(guān)性計(jì)算得到。Rs-fMRI功能連接分析逐漸廣泛應(yīng)用于檢測(cè)病理狀態(tài)下(如AD、額顳葉癡呆、路易體癡呆等)細(xì)微的腦網(wǎng)絡(luò)異常[2]。目前,功能連接已被認(rèn)為是診斷神經(jīng)退行性疾病和了解病理生理機(jī)制的重要影像學(xué)標(biāo)志,因?yàn)椴±硇怨δ苓B接變化可能會(huì)改變拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能連接強(qiáng)度[9-11]。

1.2靜息態(tài)功能連接常用分析方法現(xiàn)有3種描述靜息態(tài)功能連接的方法,即基于種子點(diǎn)分析、獨(dú)立成分分析(independent component analysis, ICA)及基于圖論的分析。

1.2.1 基于種子點(diǎn)分析 比較先驗(yàn)定義的種子點(diǎn)和腦內(nèi)其他體素的BOLD信號(hào)振蕩,選擇在具有顯著相關(guān)性的體素內(nèi)進(jìn)行分析,此方法簡(jiǎn)單、敏感、易于解釋,但由于需要先驗(yàn)定義種子點(diǎn)故而在分析未知病理疾病時(shí)較為困難,并且難以同時(shí)對(duì)多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2 ICA 根據(jù)空間模型檢測(cè)、分離出空間上不重疊的靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(resting state network, RSN),所選體素值反映了每個(gè)體素的時(shí)間序列與靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平均時(shí)間序列的相關(guān)程度,可同時(shí)分析多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),但區(qū)分噪聲與有意義信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議、且分析算法復(fù)雜難于解釋。

1.2.3 圖論分析 通過(guò)整合整個(gè)網(wǎng)絡(luò)信息功能連接的不同屬性,量化關(guān)于網(wǎng)絡(luò)(整合和分離)屬性的概括性指標(biāo)。

2 AD中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能連接

有假說(shuō)認(rèn)為,癡呆的病因在臨床癥狀出現(xiàn)的數(shù)年或數(shù)十年前就已經(jīng)發(fā)生[2]。MCI患者發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)很高(每年10%～15%),每年有1%～2%健康老年人發(fā)展為MCI[12-13],而被診斷為AD的老年患者數(shù)量正處于迅速增長(zhǎng)階段。AD是一種早發(fā)型癡呆,發(fā)病隱匿,主要表現(xiàn)為情景記憶障礙,逐漸發(fā)展為記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能、視覺(jué)空間功能及其他認(rèn)知行為相關(guān)障礙。病理上表現(xiàn)為淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理性積累,生物學(xué)標(biāo)志包括腦萎縮和葡萄糖代謝減低[14]。在缺乏有效治療的現(xiàn)況下,相關(guān)學(xué)者已將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到識(shí)別存在罹患AD風(fēng)險(xiǎn)的人群(如MCI),因?yàn)樵撊巳嚎赡軓脑缙谟行Ъ膊「深A(yù)、管理中獲益最多。

2.1AD不同階段DMN功能連接的變化大尺度網(wǎng)絡(luò)包括DMN,背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò),控制網(wǎng)絡(luò),突顯網(wǎng)絡(luò)和軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等。有研究發(fā)現(xiàn)MCI及AD患者的DMN功能異常。DMN為靜息狀態(tài)下顯著活躍、執(zhí)行任務(wù)時(shí)活躍度減低的腦區(qū),而該區(qū)域也是最早出現(xiàn)異常淀粉樣蛋白沉積的腦區(qū)之一。DMN包括后扣帶回、扣帶回前部腹側(cè)、楔前葉、眶額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、左側(cè)海馬旁、顳下皮層、頂下皮層、伏隔核和中腦,負(fù)責(zé)代表自我參照、情緒處理、記憶、自發(fā)認(rèn)知和意識(shí)方面的大腦基線狀態(tài)。DMN內(nèi)部的連接改變,特別是楔前葉、后部扣帶皮層和前額葉皮層的連接被認(rèn)為與AD有關(guān)[15-18]。

在有潛在罹患AD風(fēng)險(xiǎn)的年輕人中發(fā)現(xiàn)其RSN功能連接增加,在達(dá)峰后進(jìn)入平臺(tái)期,在認(rèn)知功能完整的老年人群中出現(xiàn)功能連接下降[19-20]。DMN是最早出現(xiàn)功能異常的腦網(wǎng)絡(luò)[21],最初研究發(fā)現(xiàn)AD患者的DMN功能連接性減低[22],后發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)部功能連接的變化方向不同：認(rèn)知功能正常的受試者的DMN后部(楔前葉、扣帶皮層后部)的功能連接減少[23-24],島葉、緣上回、額頂葉內(nèi)側(cè)皮層等FC增加。此外,在早期AD中,靜息狀態(tài)下楔前葉、左側(cè)海馬、前部扣帶回皮質(zhì)及直回的功能連接明顯減少,視覺(jué)皮層功能連接顯著增加[2]。因此有假設(shè)提出：AD中DMN的FC變化可能存在一種潛在趨勢(shì)——在年輕時(shí)期增加,中年至老年時(shí)期下降,后發(fā)展為疾病[20]。與腦內(nèi)無(wú)淀粉樣蛋白沉積的老年受試者相比,認(rèn)知正常但有淀粉樣沉積的老年患者其頂葉、扣帶回后部皮質(zhì)厚度變薄,向楔前葉累及后出現(xiàn)認(rèn)知功能變化,在之后隨訪的3～4年間加速發(fā)展為AD[25-26]。Drzezga等[27]發(fā)現(xiàn)無(wú)臨床癥狀、但腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積加重的老年患者其楔前葉及扣帶回后部皮質(zhì)的功能連接性受損,這可能與相關(guān)腦區(qū)代謝減低有關(guān)。研究者們推測(cè),低代謝腦區(qū)和功能連接受損腦區(qū)的重合或許提示該區(qū)域?qū)D早期變化敏感,并可能反映了突觸功能障礙和功能連接受損之間的聯(lián)系[2]。

2.2AD中DMN功能連接的整合與分離BOLD信號(hào)變異性反映了神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性和信息容量[28],可能與腦區(qū)的動(dòng)態(tài)整合、分離平衡[29]及反應(yīng)速度相關(guān)[30]。在衰老的初始階段,靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接減少(即整合減少)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間功能連接減少(即分離增加),但隨著年齡增長(zhǎng),網(wǎng)絡(luò)間和網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的分離與整合均減少[31],而最初神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分離和整合的平衡代表了衰老過(guò)程中的一種代償機(jī)制[32]。有研究推測(cè),失憶相關(guān)MCI中DMN和突顯網(wǎng)絡(luò)間的平衡可能是一種代償機(jī)制,在維持認(rèn)知功能上起重要作用,避免認(rèn)知功能的進(jìn)一步減退[33-34]。其他相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn), DMN功能連接的減少與前額葉、突顯網(wǎng)絡(luò)(包括顳上回、扣帶回前部、中央后回和額下回)功能連接的增加相關(guān)[35-36]。認(rèn)知受損初期發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉功能連接代償性增加,隨著認(rèn)知障礙的加重,內(nèi)側(cè)顳葉功能連接開(kāi)始減少[37]。以上均支持代償機(jī)制理論。AD中DMN內(nèi)部功能連接減少的發(fā)現(xiàn)也對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究有至關(guān)重要的作用：DMN前部與后部之間的連接減少[38];前顳葉功能連接在AD早期增加、晚期減少;相比之下,后部?jī)?nèi)側(cè)顳葉(特別是海馬與DMN節(jié)點(diǎn),如后扣帶回之間的連接)在MCI和早期AD發(fā)現(xiàn)功能連接減少[39],二者結(jié)合提示DMN前后部功能連接的差異可能有助于AD病程的判斷。另一項(xiàng)關(guān)于前、后部?jī)?nèi)側(cè)顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的綜述指出, AD患者的前、后部海馬結(jié)構(gòu)都受到影響,但后部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)與更嚴(yán)重的功能障礙相關(guān),葡萄糖代謝等指標(biāo)證明了這一點(diǎn)[40]。

2.3DMN中BOLD信號(hào)變異性在AD診斷中的應(yīng)用大腦BOLD信號(hào)變異性與認(rèn)知狀態(tài)密切相關(guān),神經(jīng)活動(dòng)復(fù)雜性減低可能導(dǎo)致神經(jīng)效率減低、認(rèn)知缺失,增加神經(jīng)退行性變疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[30, 41]。人們提出BOLD信號(hào)的熵值作為評(píng)估大腦活動(dòng)復(fù)雜性和同步性的敏感指標(biāo)[42],進(jìn)一步提出多尺度熵這一概念,對(duì)AD相關(guān)的神經(jīng)退變機(jī)制具有提示意義[41]。時(shí)間尺度是研究AD生物學(xué)機(jī)制的重要因素,研究發(fā)現(xiàn)BOLD信號(hào)復(fù)雜性變化與認(rèn)知功能的關(guān)系依賴時(shí)間尺度,多尺度熵可以在多個(gè)時(shí)間尺度評(píng)估時(shí)間序列信號(hào)的不規(guī)則性,可能是AD診斷、干預(yù)的敏感標(biāo)志。多個(gè)腦區(qū)BOLD信號(hào)復(fù)雜性異常提示大腦連接中斷、認(rèn)知功能下降：MCI早期的梭狀回、 MCI晚期的前扣帶回BOLD信號(hào)復(fù)雜性減低與發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),還可能與認(rèn)知-情緒互動(dòng)障礙有關(guān)[43];短時(shí)間尺度中海馬、中央前回BOLD信號(hào)復(fù)雜性減低提示該腦區(qū)易受AD病理變化累及[41];與認(rèn)知功能下降相關(guān)的BOLD信號(hào)復(fù)雜性的變化是階段性的,對(duì)非常早期階段的亞臨床AD非常敏感,當(dāng)AD伴隨正常衰老或認(rèn)知能力下降時(shí)BOLD信號(hào)復(fù)雜性呈下降趨勢(shì)[43-46]。以上研究均提示BOLD信號(hào)復(fù)雜性變化可通過(guò)多尺度熵體現(xiàn),有助于AD亞臨床階段的早期診斷。此外, AD患者BOLD信號(hào)變異性和腦脊液淀粉樣蛋白和皮質(zhì)厚度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn), BOLD信號(hào)變異性對(duì)AD皮質(zhì)厚度和AD早期腦脊液中淀粉樣蛋白含量敏感[47-49]。

與健康老年人相比, AD患者DMN后部的BOLD信號(hào)變異性減低,而海馬旁回、海馬、額上回、顳葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和中央后回的信號(hào)變異性增加[50-51]。之前的研究大多用低頻振幅或分?jǐn)?shù)低頻振幅測(cè)量頻率的特異性變化。Veldsman等[51]發(fā)現(xiàn)AD患者DMN或視覺(jué)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)slow4頻段變異性增加,中央前/后回slow5頻段變異性增加,顳極slow4頻段變異性減低。但其他研究則表示顳葉slow4及slow5頻段變異性均增加,基底節(jié)在不同波頻段的變異性變化各異[50]。BOLD信號(hào)振幅可能與神經(jīng)活動(dòng)性、糖代謝情況相關(guān)：正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography, PET)測(cè)得頂枕葉皮質(zhì)的代謝水平越高, BOLD信號(hào)幅值越大,特定腦區(qū)活動(dòng)性與腦功能連接相關(guān)[52];AD亞臨床階段海馬和嗅皮層糖代謝減少[53],內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉糖代謝減少預(yù)示認(rèn)知功能減低。葡萄糖消耗與神經(jīng)功能活動(dòng)呈線性相關(guān),故認(rèn)為葡萄糖消耗可能AD臨床癥狀出現(xiàn)前最重要的標(biāo)志[54],在今后的診斷治療中或可作為新的影像學(xué)標(biāo)志[55]。另外BOLD信號(hào)波形,包括峰高、達(dá)峰時(shí)間和半峰寬度,對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的變化非常敏感。對(duì)BOLD波形影響最明顯的是星形細(xì)胞肥大或增生,這是AD神經(jīng)病理學(xué)的一個(gè)重要特征[56]。這一結(jié)果表明,神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦能量代謝調(diào)控中的相互作用可能是形成BOLD信號(hào)的決定性因素之一[57]。

2.4結(jié)合BOLD與其他研究手段在AD診斷中的應(yīng)用腦電圖中的α波段是健康成年人在放松清醒、閉眼狀態(tài)下的主要節(jié)律,與內(nèi)在心理過(guò)程相關(guān)：低頻波段(8～10 Hz)主要與注意力相關(guān),高頻波段(10～12 Hz)與記憶過(guò)程相關(guān)。Rs-fMRI和靜息態(tài)腦電圖結(jié)合的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),不同腦區(qū)的α波段信號(hào)強(qiáng)度與BOLD信號(hào)顯著相關(guān)：DMN的α波段信號(hào)強(qiáng)度與BOLD信號(hào)正相關(guān),在AD患者中均表現(xiàn)為顯著下降[58];相反,海馬、殼核和小腦的低頻波段信號(hào)強(qiáng)度減低,與BOLD信號(hào)呈顯著負(fù)相關(guān),這可能緣于腦區(qū)間功能性交互作用的變化[59-60]。

綜上,通過(guò)rs-fMRI研究AD患者DMN中功能連接,將其與其他AD診斷標(biāo)志,如腦脊液淀粉樣蛋白、代謝網(wǎng)絡(luò)及結(jié)構(gòu)相變化等結(jié)合,能更好地幫助臨床完成AD的早期診斷及鑒別診斷,了解疾病發(fā)展,盡早準(zhǔn)確地干預(yù)疾病進(jìn)程,減少患者的疾病負(fù)擔(dān)。而這一領(lǐng)域現(xiàn)階段的研究進(jìn)程還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法達(dá)到上述目標(biāo),故仍有很大的研究前景。