許樂洋,楊豐建,范永前

1. 復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院骨科,上海 200040; 2. 上海市老年醫(yī)學臨床重點實驗室,上海 200040

肌少癥是1種骨骼肌質(zhì)量、力量及軀體活動能力全身性進行性下降的疾病。骨質(zhì)疏松癥是以低骨量和骨微結(jié)構(gòu)損壞為特點的老年性骨病,其可導(dǎo)致骨骼脆性增加。研究表明,老年人活動能力下降及骨折與肌力下降、肌量減少、骨量減低關(guān)系密切,肌少癥與骨質(zhì)疏松癥共同增加老年人群骨折風險。因此有學者提出,可將肌少癥和骨質(zhì)疏松癥并稱為骨骼肌肉減少癥。利用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)進行骨密度和肌量測量已在臨床廣泛利用,然而隨著近年來對定量CT(quantitative computed tomography, QCT)的研究深入,發(fā)現(xiàn)其可更加精準的測量骨密度、骨結(jié)構(gòu)和形態(tài)以及肌肉含量,從而更加準確的預(yù)測骨折風險并進行早期干預(yù)。

1 肌少癥

1.1定義肌少癥是近年來備受關(guān)注的老年綜合征。1989年Rosenberg[1]首次提出了肌少癥的臨床概念,即與增齡相關(guān)的骨骼肌肌量減少及肌力減弱。近年來研究[2]發(fā)現(xiàn),肌少癥與老年人軀體活動能力下降導(dǎo)致跌倒、失能及死亡率增加有關(guān)。

2010年,歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)對肌少癥進行了定義,強調(diào)肌肉力量和功能,將其定義為老年人骨骼肌容積下降伴有肌肉質(zhì)量和(或)力量及功能下降的病癥[3]。近年來隨著認識深入, EWGSOP和亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS)更新肌少癥共識及對肌少癥的定義,將其定義為1種肌肉疾病(肌肉衰竭)和衰弱綜合征[4-5]?，F(xiàn)有資料估計肌少癥世界范圍內(nèi)發(fā)病率約10%,不同國家、地區(qū)之間差異較大,可能與檢測方法、研究人群的不同以及診斷標準不一有關(guān)[6]。肌少癥發(fā)病率與年齡的增長呈正相關(guān),未來肌少癥將成為老年群體所面臨的主要健康威脅之一[7]。

1.2肌少癥的診斷標準Baumgartner等[8]最早提出肌肉量減少的診斷標準,這是基于DXA測量的,參考標準是身高校正后的四肢肌肉量,如果低于青年健康人群峰值的2個標準差,就可以診斷肌肉量減少。隨著人們對肌少癥研究的深入,逐漸認識到僅以肌量減少診斷肌少癥還不夠全面,應(yīng)綜合肌肉力量、肌肉含量、軀體功能等指標共同診斷[9]。2019年AWGS發(fā)布了新版共識[5],所采用的診斷標準如下： ①肌肉力量下降(握力,男性<28 kg,女性<18 kg); ②軀體功能下降(5次起坐時間>12 s或6 m徒步速度<1 m/s); ③骨骼肌含量(DXA：男性<7 kg/m2,女性<5.4 kg/m2)。診斷： ①或②+③=肌少癥; ①+②+③=嚴重肌少癥。2018年EWGSOP共識更也新了肌少癥的診斷,相比于2010年的前一版共識,新版共識采用低肌力作為肌少癥的主要指標：肌力低的患者被診斷為“肌少癥可能”;當肌力低下并伴有肌肉數(shù)量或質(zhì)量低下時,診斷為“肌少癥”;當同時出現(xiàn)以上兩者合并軀體功能低下時,診斷為“嚴重肌少癥”[4]。

2 骨質(zhì)疏松癥

2.1定義骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨病,其特征為骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)受損,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折[10]。雖然骨質(zhì)疏松癥可能發(fā)生在任何年齡,但多數(shù)患者是絕經(jīng)后的女性和老年男性。絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥通常在女性絕經(jīng)后的5～10年內(nèi)發(fā)生,而老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以上。骨質(zhì)疏松癥的最嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折,也被稱為脆性骨折,通常是指從站立高度跌倒即可導(dǎo)致的骨折,常見的部位有胸腰椎、髖部、肱骨近端、橈骨遠端、骨盆等[11]。

2.2骨質(zhì)疏松癥的診斷標準目前,骨質(zhì)疏松的診斷主要依靠骨密度的測量,主要測量方法有DXA、 QCT等,主要的測量部位是中軸骨(腰椎和髖部)。DXA是目前為止應(yīng)用最廣泛的骨密度測量方法,對于絕經(jīng)后的女性和年齡大于50歲的男性, DXA測量的數(shù)值可參照WHO標準進行骨密度水平的評估：T值≥-1.0為骨量正常;-2.5

此外,在診斷骨質(zhì)疏松時需要特別注意的是：當發(fā)生髖部或椎體脆性骨折時,骨質(zhì)疏松癥的診斷不需要參考骨密度數(shù)值即可診斷骨質(zhì)疏松癥;當發(fā)生肱骨近端、骨盆或前臂遠端的脆性骨折,且骨密度測定顯示骨量減少(-2.5

3 肌少癥與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

肌肉及骨骼系統(tǒng)在人類日常生活和活動中起著至關(guān)重要的作用,其不僅支持人類直立姿態(tài)、輔助運動和呼吸、保護內(nèi)臟器官,并且足量且強壯的骨骼及骨骼肌是維持身體健康和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要保證。然而不容樂觀的是,據(jù)統(tǒng)計,目前居全世界慢性致殘病因首位的是肌肉骨骼系統(tǒng)疾病,給社會和家庭帶來了沉重負擔[14]。研究表明伴隨著衰老,機體骨質(zhì)及肌肉含量均出現(xiàn)減少, 30歲以后每10年肌肉質(zhì)量減少3%～8%, 60歲后肌肉丟失加速[15]。隨著人口老齡化,骨骼肌肉丟失性疾病(如肌少癥、骨質(zhì)疏松癥)的患病率在未來幾十年可能會大幅增加,成為重要的社會健康問題[16-17]。

3.1肌肉與骨骼的共同影響因素骨與骨骼肌休戚相關(guān),從早期胚胎發(fā)育到老化和退化,骨與肌肉在形成及功能上均緊密聯(lián)系在一起,許多因素共同作用并影響這2種組織,包括遺傳背景、激素、炎癥因子和環(huán)境因素等[18]。了解肌肉和骨骼的共同影響因素有助于尋找肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的共同治療靶點,實現(xiàn)協(xié)同治療效果。

3.1.1 遺傳因素 遺傳背景影響了個體可達到的峰值骨密度[19],英國一項大型全基因組關(guān)聯(lián)研究表明,肌肉力量也受到部分遺傳調(diào)控[20]。此外,研究[21]表明,很多基因編碼與肌少癥和骨質(zhì)疏松癥有密切關(guān)聯(lián),這些共同調(diào)節(jié)可能是因為多能間充質(zhì)干血細胞是骨組織成骨細胞和骨骼肌成肌細胞的共同來源。雌激素受體、雄激素受體和維生素D受體的多態(tài)性也已被證明與肌肉減少和骨質(zhì)疏松均相關(guān)[22-23]。

3.1.2 激素 對骨骼和肌肉功能起關(guān)鍵作用的激素主要包括性激素、生長激素(growth factor, GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)。人體肌細胞、成骨細胞和破骨細胞表面均表達雌激素受體,因此激素替代療法能夠維持絕經(jīng)后女性的骨骼和肌肉質(zhì)量[24]。男性年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥的發(fā)病機制尚不清楚,雄激素代謝產(chǎn)生的雌激素可能在保持骨量中發(fā)揮作用,而低睪酮可能通過影響蛋白質(zhì)合成介導(dǎo)肌肉質(zhì)量的損失[25]。GH/IGF-1信號軸是調(diào)節(jié)生長發(fā)育的重要通路,近期研究發(fā)現(xiàn)骨髓中的成體骨髓基質(zhì)細胞和巨核細胞是成體骨骼IGF-1的重要細胞來源,特異性敲除會導(dǎo)致骨量嚴重減少[26]。而IGF-1對肌肉的影響主要是通過激活P13K/Akt信號通路進而影響蛋白質(zhì)合成和降解的速率,從而導(dǎo)致肌肉的增加或萎縮[27]。

3.1.3 炎癥因子 目前研究已經(jīng)將長期升高的炎癥因子濃度和肌肉減少與骨質(zhì)疏松聯(lián)系起來,增高的促炎因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等,可以通過泛素-蛋白酶途徑降解骨骼肌纖維,增加破骨細胞活性促進骨吸收[28-29]。隨著年齡的增長機體免疫系統(tǒng)慢性受損而處于長期激活的狀態(tài)稱為“炎性衰老”,這是一種慢性全身性低度炎癥反應(yīng),隨著炎癥反應(yīng)的激活,促炎因子的水平會上升,而抗炎因子的水平則會下降。由此一定程度上解釋老年性肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[30-31]。

3.1.4 環(huán)境因素 吸煙、飲酒、體育活動和飲食營養(yǎng)均會在一定程度上影響骨和肌肉的健康。酒精不僅對成骨細胞的功能有直接毒性作用,還與性腺功能、蛋白質(zhì)代謝、鈣代謝有關(guān),影響肌肉質(zhì)量[32-33]。吸煙與肌肉減少和骨質(zhì)疏松的關(guān)聯(lián)可能是由于吸煙與低水平的活動和低體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)相關(guān)[34]。均衡的營養(yǎng)對骨和肌肉發(fā)育至關(guān)重要,鈣質(zhì)和維生素D的補充以及膳食中蛋白質(zhì)的攝入均有助于維持骨骼和肌肉質(zhì)量[35]。過度節(jié)食導(dǎo)致的低BMI是低骨密度和脆性骨折的危險因素[36]。

3.2肌肉與骨骼的相互作用骨骼和肌肉位置毗鄰,兩者之中任何一方的功能、結(jié)構(gòu)變化均會影響另一方,骨骼和肌肉間的相互作用包括力學和化學作用兩方面。力學作用指由肌肉收縮產(chǎn)生的應(yīng)力可使骨強度(包括骨密度和骨質(zhì)量)增加。肌肉對骨骼施加機械力,如果這些機械力超過閾值,則骨轉(zhuǎn)換的平衡就會遠離骨吸收而傾向于骨形成[37]。其可能的機制是由于低強度肌肉刺激會誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞增殖,并使其分化偏向成骨細胞形成,從而刺激骨骼的生長[38]。另外,力學作用也指骨骼對肌肉的支持,肌肉通過肌腱、結(jié)締組織等附著于骨,同時骨骼在肌肉運動中起到杠桿作用?；瘜W作用指骨骼與肌肉自身均會分泌一些活性物質(zhì)通過旁分泌或者內(nèi)分泌的形式互相作用,如骨細胞分泌IGF-1、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肌生長抑制素等調(diào)節(jié)肌肉的合成代謝,而骨骼肌細胞分泌的成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)、 IL-6對骨代謝起積極或消極的影響[39-40]。人類的生長發(fā)育進程中,骨量和肌量具有密切關(guān)聯(lián),在骨肌系統(tǒng)的生長速度上,肌肉要領(lǐng)先于骨骼,這提示在肌肉生長會促進骨量積累,在人步入老年期后,骨量和肌量也呈正相關(guān)的關(guān)系[41]。維持肌肉的含量及正常功能可以減少骨量丟失,增強骨強度;反之,維持骨骼的良好狀態(tài)能提高肌肉強度,減少跌倒等不良事件的發(fā)生。

3.3肌少癥與骨質(zhì)疏松癥緊密關(guān)聯(lián)肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是影響老年人群的常見疾病,與骨折風險和死亡率增加相關(guān),帶來巨大的社會經(jīng)濟負擔?；谝陨瞎餐牟±砩頇C制和相互作用關(guān)系,這2個疾病往往同時發(fā)生且相互促進。許多臨床研究[42]表明,肌量下降是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的危險因素。1項納入多人種的研究表明瘦肉組織(主要指肌肉組織)含量與骨密度呈正相關(guān),且骨骼肌肌量每提高1個標準差,骨質(zhì)疏松的風險就下降37%?；加屑∩侔Y的老年人再同時合并骨質(zhì)疏松的可能性是正常人的1.8倍。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn),肌少癥合并維生素D缺乏的人群在髖部的骨密度低于對照組[43]。還有研究[44]表明,骨質(zhì)疏松的發(fā)生與椎旁肌肉的萎縮與功能退化具有相關(guān)性。骨量的丟失、肌量的減少以及肌肉強度和肌肉功能的下降,伴隨肌間脂肪含量的增多,均增加了髖部骨折的風險。同時,研究[45-46]表明,骨質(zhì)疏松癥會大大增加肌少癥的風險,這可能與隨年齡增長的骨量減少改變了肌肉的生物力學特征,影響肌肉的形態(tài)和功能有關(guān)[46]。英國1項研究[47]報道,在患有骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性中,肌少癥的患病率高達50%。Di Monaco等[48]針對340例髖部骨折的意大利高加索女性患者進行了DXA掃描,發(fā)現(xiàn)肌少癥女性中T值≤-2.5的OR值為1.80(95%CI1.07, 3.02),證明了肌少癥與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)聯(lián)。

隨著近年來對肌少癥和骨質(zhì)疏松癥相互作用的認識逐漸深入, Hirschfel等[49]在2017年提出骨骼肌肉減少癥的概念,指骨量減少或骨質(zhì)疏松和肌少癥相伴出現(xiàn)的一種老年綜合征。當骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥共存時,嚴重并發(fā)生的風險明顯升高。來自澳大利亞的研究表明,同時患有骨質(zhì)疏松癥和肌少癥的人群較單獨患有骨質(zhì)疏松癥或肌少癥的人群,有更高的跌倒和骨折的風險和死亡率[50],這結(jié)果在1項Meta分析中得到驗證[51]。更有研究提示,肌肉減少癥和骨質(zhì)疏松癥的同時存在與多種并發(fā)癥相關(guān),包括抑郁癥、營養(yǎng)不良、消化性潰瘍、關(guān)節(jié)炎等[47],嚴重影響患者生活質(zhì)量,帶來沉重醫(yī)療負擔。

4 QCT在肌少癥和骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

目前,常用于評價骨骼、肌肉在形態(tài)、數(shù)量、結(jié)構(gòu)等方面的影像學技術(shù)有DXA、 QCT等。DXA提供的測量數(shù)據(jù)為面積骨密度 (g/cm2),且不能區(qū)分皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨, DXA測量骨密度的錯估可發(fā)生在脊柱退行性疾病、脊柱側(cè)彎、椎體壓縮骨折或主動脈鈣化等情況下。另外DXA在測量體質(zhì)成分時,將人體分成骨骼、瘦組織和脂肪三大成分,瘦組織包括肌肉組織和內(nèi)臟,所以, DXA用來測量上下肢的肌肉含量相對比較準確,但測量軀干的肌肉則可能會產(chǎn)生較大誤差。并且, DXA不能選取某一塊肌肉進行測量,其測量的是總的肌肉含量。因而, DXA在評價骨骼和肌肉質(zhì)量的精準度上存在局限。

QCT是上世紀80年代提出的骨密度測量方法[52]。它在臨床CT的基礎(chǔ)上,配合體模,將圖像的CT值用羥基磷灰石的等效密度來替換。相較DXA, QCT具有許多優(yōu)勢：其可區(qū)分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨,且能提供骨的幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)的信息;QCT測量的是體積骨密度(mg/cm3),其不受骨骼形態(tài)及大小的影響。盡管擁有諸多優(yōu)勢,然而因為同期出現(xiàn)的DXA具有操作簡便、輻射劑量低的優(yōu)勢, QCT并未得到廣泛應(yīng)用,但隨著近年來CT掃描技術(shù)的飛速發(fā)展, QCT正重回人們的視野,逐漸成為研究熱點,其在骨密度、骨結(jié)構(gòu)、肌肉質(zhì)量及體質(zhì)成分精準測量方面的優(yōu)勢已得到公認。

準確測定肌肉含量對肌少癥的診斷至關(guān)重要。肌量減少可體現(xiàn)在如下2個方面：一是由于肌纖維的萎縮和減少造成的肌肉橫截面積的減小[53-54];二是脂肪、結(jié)締組織等成分在骨骼肌肌肉組織中的浸潤,其中主要以脂肪的增生浸潤為主,包括骨骼肌肌細胞之間和細胞內(nèi)的脂肪沉積。這導(dǎo)致肌肉組織的CT值降低[55]。相關(guān)研究結(jié)果也表明,肌肉功能的退化與其橫截面積的減少和CT值的降低密切相關(guān)[56-57]。利用QCT進行肌肉測量時,掃描的結(jié)果經(jīng)校準體模校準,可將CT值不穩(wěn)定造成的影響降到最低。

國內(nèi)已有相關(guān)研究[58]表明,利用QCT測量同一層面腰椎后群肌肉含量和腰椎骨密度值,證實了利用QCT 測量肌含量變化、反映椎后肌群的退變程度,其測量結(jié)果具有良好的重復(fù)性,準確性高,證明了QCT 對椎后肌群測量及分析結(jié)果的可靠性。另外,應(yīng)用QCT同時測量肌肉密度與骨密度、骨質(zhì)疏松的關(guān)系,其準確、快速簡便,可重復(fù)性好,能直觀地評價肌肉密度與骨質(zhì)疏松的關(guān)系[59]。

5 總結(jié)

肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是老年患者隨年齡增長發(fā)病率隨之增高的2種疾病, 二者常同時出現(xiàn),共同增加骨折風險。其間相互聯(lián)系已被廣泛認知,共同的病理生理機制為兩病聯(lián)合防治提供治療依據(jù)。在臨床工作中應(yīng)提高對兩病共存現(xiàn)象的重視,實現(xiàn)兩病同防同治。

利用QCT精確測量目標肌肉的肌含量,同時獲取體積骨密度及骨結(jié)構(gòu)信息的優(yōu)勢,能夠增加診斷準確性,為早期預(yù)防、干預(yù)及治療肌少癥和骨質(zhì)疏松癥提供有力支持,從而減少老年人跌倒等不良事件發(fā)生率,提高老年人生活質(zhì)量,減輕家庭及社會負擔。