吳軍 崔偉燕 李平 張青鳳 歐月珍

廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤一科（廣州 510317）

乳腺癌是全球女性中最為常見且致死率最高的惡性腫瘤［1］。其中以人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者較為兇險(xiǎn)［2］。予以此類患者乳腺癌根治術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化的AC-TH 方案是其常用的治療手段［3］。但該方案所帶來的心血管系統(tǒng)損害不容忽視，大量患者在治療過程中由于心血管系統(tǒng)不耐受導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著下降、甚至導(dǎo)致死亡等惡性不良事件發(fā)生［4］。因此，如何減輕HER2 陽性患者化療過程中心血管系統(tǒng)損害，是改善其預(yù)后及生活質(zhì)量的重要措施。Life's Simple 7 是由美國心臟協(xié)會（AHA）在2010 年提出的促進(jìn)心血管健康的“生命簡單7 法則”［5］。研究者在既往的研究［6］中已將該準(zhǔn)則應(yīng)用于臨床并發(fā)現(xiàn)其有助于提高乳腺癌患者的心血管健康程度。本研究將在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索LS7 是否能夠減輕乳腺癌根治術(shù)后接受AC-TH 化療方案的HER2 陽性乳腺癌患者的心血管系統(tǒng)損傷，從而為改善此類患者預(yù)后及生活質(zhì)量提供新的思路及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年1 月至2022 年1 月在我院腫瘤內(nèi)科接受標(biāo)準(zhǔn)化治療的120 例乳腺癌根治術(shù)后Her-2 陽性患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜65 歲，病理確診為Her-2 陽性乳腺癌患者；（2）KPS 評分均＞90 分；（3）TNM 分期為PT2-4N0-3M0ⅡA-ⅢC 期（AJCC 臨床分期第6 版）；（4）未合并其他腫瘤，無化療、靶向治療絕對禁忌證；（5）既往均未接受化療、靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他并發(fā)癥不能完成治療；（2）其他可能影響患者評估結(jié)果的因素；（3）拒絕參加或中途退出本研究的患者。按上述標(biāo)準(zhǔn)納入120 例患者隨機(jī)分為對照組60 例，LS7 組60 例。對照組采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，干預(yù)組在對照組標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合LS7 干預(yù)。本研究經(jīng)廣東省第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（倫理批件號為：20191121-01-YXKXYJ-SYX-02），接受LS7 干預(yù)的所有患者均予以書面告知，解釋本項(xiàng)目研究目的、過程、意義及入選患者的自愿性、保密性和無害性，并征得入選患者同意。兩組患者在年齡、文化程度、臨床分期、治療方案以及合并糖尿病、高血壓、高血脂等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 病史及標(biāo)本采集所有患者于入院后即完成病史、一般資料（如年齡、性別、診斷及分期、癥狀和體征等）采集，以及體格檢查、常規(guī)胸片和心電圖、血尿便常規(guī)、生化檢查。

1.2.2 治療方案所有患者均采用AC-TH 方案。AC 方案：多柔吡星60 mg/m2靜滴，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜滴，d1，每3 周1 次，連續(xù)4 周期后續(xù)貫TH 方案。TH 方案：多西他賽120 mg/m2靜滴，d1；曲妥珠單抗，首次8 mg/kg，隨后6 mg/kg，每3 周1 次，連續(xù)4 周期；曲妥珠單抗持續(xù)治療1 年。

1.2.3 干預(yù)前準(zhǔn)備組建乳腺癌LS7 健康管理團(tuán)隊(duì)，課題組負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長，成員包括腫瘤、心血管、營養(yǎng)、康復(fù)等?？漆t(yī)師和?？谱o(hù)士。編寫《LS7健康管理手冊》（簡稱手冊），準(zhǔn)備Life's Simple 7 調(diào)查表。組織醫(yī)護(hù)培訓(xùn)，規(guī)范LS7 干預(yù)行為。建立LS7 健康服務(wù)微信群，明確服務(wù)時(shí)間和內(nèi)容。

1.2.4 LS7干預(yù)（1）LS7調(diào)查：指導(dǎo)患者填寫Life's Simple 7 調(diào)查表，以了解患者對腫瘤和心血管疾病的認(rèn)知程度、目前的身體和生活狀況、改變不健康生活方式的障礙因素等。（2）健康教育：①發(fā)放手冊，實(shí)施1 對1 健康教育，包括LS7 管理的目的、意義和LS7 評分和分類方法、以心率確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的方法等。②定期開展線上線下知識講座，在微信群推送LS7 相關(guān)知識，提供多學(xué)科咨詢服務(wù)。③指導(dǎo)患者寫健康管理日志，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、服藥及不適癥狀等。（3）飲食干預(yù)：評估患者的飲食習(xí)慣，按AHA 推薦的5 種健康的膳食結(jié)構(gòu)制定飲食方案，包括：富含纖維的全谷類（每10 g 碳水化合物中含纖維≥1.1 g）≥3 次（約28.35 g/d）；鈉的攝入≤1 500 mg/d；魚肉≥99.225 g/周；蔬菜和水果的攝入≥675 mL/d；含糖飲料≤450 kcal/周。（4）運(yùn)動(dòng)干預(yù)：評估患者的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，采用心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)（electrocardiograPhic exercise test EET）測定運(yùn)動(dòng)耐量，指導(dǎo)患者每周進(jìn)行至少150 min 的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，即最大心率（170-年齡）的60%～80%，運(yùn)動(dòng)過程中一旦出現(xiàn)頭暈、心慌、發(fā)紺或蒼白等要立刻終止鍛煉?；颊咦≡浩陂g由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉的監(jiān)督、指導(dǎo)，出院后由照護(hù)者監(jiān)督、記錄。（5）體質(zhì)量管理：盡量使患者達(dá)到和保持健康的體重。①幫助體質(zhì)量過低（＜18.5 kg/m2）的患者制定營養(yǎng)改善計(jì)劃，包括計(jì)算每日所需總?cè)肓?，記錄進(jìn)食情況，補(bǔ)充營養(yǎng)素；采取步行、慢跑、走跑交替等方式進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，20～40 min/次，≥3 次/周。②幫助超重或肥胖的患者制定減重計(jì)劃，包括設(shè)定減重目標(biāo)為6～12個(gè)月內(nèi)減輕體質(zhì)指數(shù)5%～10%；降低膳食能量攝入（1 000～1 200 kcal/d，或比原來習(xí)慣攝入的能量低300～500 kcal）；減少脂肪攝入；進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，150～200 min/周。（6）藥物干預(yù)：經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，患者血壓、血糖、總膽固醇等指標(biāo)仍未達(dá)到理想層次時(shí)，實(shí)施藥物干預(yù)，并提供藥學(xué)指導(dǎo)，指導(dǎo)患者或家屬學(xué)習(xí)血壓、血糖自我監(jiān)測的方法。

1.2.5 隨訪治療結(jié)束后給予出院指導(dǎo)和隨訪教育。每例患者隨訪至少12 個(gè)月，通過門診及住院隨訪觀察LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)評分及LS7總評分、焦慮量表評分（SDA）、抑郁量表評分（SAS）、乳腺癌生活質(zhì)量量表評分（FACT-B）的變化，以及心功能指標(biāo)LVEF 和NT-ProBNP 的表達(dá)水平的差異。

1.2.6 觀察指標(biāo)

1.2.6.1 LS7 的評價(jià)每次治療前采用LS7 評估量表［4］對所有患者進(jìn)行LS7 評分，LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)包括：戒煙；體質(zhì)指數(shù)；參與運(yùn)動(dòng)；更好的飲食習(xí)慣；控制膽固醇；測量血壓；降低血糖。每項(xiàng)指標(biāo)定義為“理想”、“一般”、“不良/差”共3 個(gè)層次，依次賦值“2 分”、“1 分”、“0 分”；LS7 總評分范圍從0 分到14 分，0～4 分為較差、5～9 分為中等、10～14 分為優(yōu)異。

1.2.6.2 心功能指標(biāo)分析所有患者于治療前行超聲心動(dòng)圖檢查，之后每3 個(gè)月復(fù)查1 次。分別于每次治療前24 h、治療結(jié)束后采集靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA法）檢測所有患者血清中的NT-ProBNP水平。

1.2.6.3 心理狀況評價(jià)分別于治療前和治療12個(gè)月后采用焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自評量表（self-rating dePression scale，SDS）［5］評價(jià)所有患者心理狀況。SAS 量表共20 個(gè)項(xiàng)目，分別以1～4 分計(jì)分，以50 分作為邊界，分值越高提示焦慮情況越嚴(yán)重；SDS 量表由20 個(gè)問題組成，也是4 級計(jì)分制，以53 分作為邊界，分值越高提示抑郁越嚴(yán)重。

1.2.6.4 生活質(zhì)量評價(jià)分別于治療前和治療12個(gè)月后采用美國結(jié)局研究與教育中心Cella 教授研究團(tuán)隊(duì)所研制的乳腺癌生活質(zhì)量量表（Functional Assessment of Cancer TheraPy-Breast，F(xiàn)ACT-B）［6］評價(jià)患者生活質(zhì)量。該量表有36個(gè)條目，分為5個(gè)部分，即生理狀況7 條、社會/家庭狀況7 條、情感狀況6 條、功能狀況7 條、附加關(guān)注9 條。乳腺癌生活質(zhì)量量表總分為各亞量表得分之和，分值范圍0～123分，分值越高提示患者的生活質(zhì)量水平越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。治療前、治療12 個(gè)月后計(jì)量資料比較，同組前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療12 個(gè)月后LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)及LS7 總評分比較治療12 個(gè)月后，兩組LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)均較治療前有明顯改善（P＜0.05），LS7 組的LS7 總評分高于對照組（P＜0.05）。見表2、3。

表2 兩組治療前及治療12 個(gè)月后LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of 7 cardiovascular health indicators of LS7 between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

表2 兩組治療前及治療12 個(gè)月后LS7 的7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of 7 cardiovascular health indicators of LS7 between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

項(xiàng)目總膽固醇治療前治療12 個(gè)月后血壓治療前治療12 個(gè)月后空腹血糖治療前治療12 個(gè)月后體重指數(shù)治療前治療12 個(gè)月后身體活動(dòng)治療前治療12 個(gè)月后飲食治療前治療12 個(gè)月后吸煙治療前治療12 個(gè)月后對照組（n=60）LS7 組（n=60）1.48±0.53 1.55±0.49 1.46±0.53 1.67±0.47b 1.36±0.55 1.43±0.55 1.35±0.52 1.68±0.47b 1.48±0.62 1.55±0.50 1.45±0.62 1.67±0.47b 1.60±0.52 1.7±0.46 1.58±0.53 1.76±0.42b 0.85±0.54 1.03±0.48 0.9±0.54 1.48±0.50a,b 0.92±0.56 1.05±0.54 0.9±0.54 1.5±0.51a,b 1.95±0.22 1.98±0.13 1.93±0.25 2.00±0.00b

表3 兩組治療前及治療12 個(gè)月后LS7 評分比較Tab.3 Comparison of LS7 scores between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s

表3 兩組治療前及治療12 個(gè)月后LS7 評分比較Tab.3 Comparison of LS7 scores between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

組別對照組LS7 組t 值P 值例數(shù)60 60治療前LS7 評分10.60±1.30 10.41±1.21 0.798 1.426治療12 個(gè)月后LS7 評分11.05±1.11 12.23±1.18a,b

2.2 兩組治療前、治療12 個(gè)月后LVEF 與NTproBNP 比較與治療前相比，治療12 個(gè)月后對照組LVEF 降低（P＜0.05）、NT-ProBNP 升高（P＜0.05），LS7 組LVEF 升高（P＜0.05）、NT-ProBNP 降低（P＜0.05），LS7 組的心功能指標(biāo)優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前及治療12 個(gè)月后LVEF 與NT-ProBNP 比較Tab.4 Comparison ofLVEFand NT-proBNP between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

組別對照組LS7 組t 值P 值例數(shù)60 60 LVEF（%）治療前62.76±3.78 62.49±4.16 7.677 0.005治療12 個(gè)月后58.17±4.49 66.06±3.78a，b-4.883 0.003 NT-proBNP（ng/L）治療前40.72±21.81 40.85±22.06 2.102 0.038治療12 個(gè)月后49.33±23.02 32.06±19.29a，b 2.314 0.022

2.3 兩組治療前、治療12 個(gè)月后SAS 和SDS 評分的比較治療12 個(gè)月后，兩組SAS、SDS 評分均較治療前下降（P＜0.05），LS7 組的SAS、SDS 評分均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前及治療12 個(gè)月后SDA、SAS 評分的比較Tab.5 Comparison ofSDA and SAS scores between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

表5 兩組治療前及治療12 個(gè)月后SDA、SAS 評分的比較Tab.5 Comparison ofSDA and SAS scores between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

組別SDS對照組LS7 組SAS對照組LS7 組例數(shù)治療前治療12 個(gè)月后60 60 49.58±0.57 49.17±0.49 47.03±4.77 40.83±3.14a，b 60 60 52.26±5.09 53.22±0.49 50.27±5.31 46.6±4.94a，b

2.4 兩組治療前、治療12 個(gè)月后生活質(zhì)量的比較治療12 個(gè)月后，兩組FACT-B 各維度評分均較治療前增加（P＜0.05），LS7 組的生活質(zhì)量評分高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前及治療12 個(gè)月后FACT-B 各項(xiàng)功能及總分評分比較Tab.6 Comparison ofFACT-B functions and total score scoring between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

表6 兩組治療前及治療12 個(gè)月后FACT-B 各項(xiàng)功能及總分評分比較Tab.6 Comparison ofFACT-B functions and total score scoring between the two groups before treatment and 12 months after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

項(xiàng)目生理功能治療前治療12 個(gè)月后社會、家庭功能治療前治療12 個(gè)月后情感功能治療前治療12 個(gè)月后功能狀態(tài)治療前治療12 個(gè)月后附加關(guān)注治療前治療12 個(gè)月后總分治療前治療12 個(gè)月后對照組（n=60）LS7 組（n=60）10.82±1.15 14.3±1.78 10.51±1.15 15.28±1.93a，b 12.51±1.94 16.89±2.46 12.57±2.10 18.07±1.78a，b 13.11±2.11 18.01±1.82 13.07±2.23 19.13±1.47a，b 11.2±1.43 14.53±1.86 11.8±1.96 16.33±1.63a，b 14.86±3.03 18.02±2.01 14.62±2.95 20.07±1.16a，b 61.12±5.76 71.03±3.74 61.9±6.16 85.07±2.53a，b

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，乳腺癌的發(fā)病率逐年遞增，目前發(fā)病率已接近3/10 000 人，是女性中最常見的惡性腫瘤［7］。其中，Her-2 陽性乳腺癌患者較為常見且后續(xù)惡性程度往往較高。乳腺癌根治術(shù)后曲妥珠單抗聯(lián)合化療是Her-2 陽性晚期乳腺癌患者一線以及輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案［3］。雖然該方案能夠控制病情進(jìn)展并縮小腫瘤大小，但其所導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)損害往往會導(dǎo)致此類患者生活質(zhì)量顯著下降，甚至死亡［8-9］。因此，探索減輕減輕Her-2 陽性乳腺癌患者根治術(shù)后化療相關(guān)心血管系統(tǒng)損害的方式具有重要意義。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)可有效降低人群體質(zhì)量、血壓、血糖和血脂［10］；增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可以提升或維持VO2max 水平，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。2010 年美國心臟協(xié)會倡導(dǎo)的理想心血管健康指南LS7，已經(jīng)證實(shí)可顯著降低心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠心病等多種心血管疾病的發(fā)病率［13-18］。LS7 推薦的健康的生活方式，如合理膳食、戒煙、規(guī)律鍛煉和控制體重，對于保護(hù)癌癥患者的心功能是被強(qiáng)烈推薦的［6］。長期、規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)不僅可以有效減重、控制血糖和血脂、血壓［19-20］，還可以改善乳腺癌術(shù)后接受蒽環(huán)類藥物化療患者的心臟功能，并一定程度上逆轉(zhuǎn)化療藥物對心臟的損害［21］。研究者既往已證明了該準(zhǔn)則可提高乳腺癌患者的心血管健康程度。在本項(xiàng)目的研究中，研究者通過聯(lián)合心血管、營養(yǎng)、康復(fù)等專業(yè)人員對患者進(jìn)行LS7 干預(yù)，通過與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化療組（對照組）對比發(fā)現(xiàn)S7 組LS7 總評分及7 項(xiàng)心血管健康指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P＜0.05），LS7 組LVEF 較高（P＜0.05）、NT-proBNP 較低（P＜0.05），焦慮和抑郁評分較低（P＜0.05）、生活質(zhì)量評分較高（P＜0.05）。通過該研究，我們證明了LS7 干預(yù)能在一定程度上減輕蒽環(huán)類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療所致的心臟毒性，為臨床上提供了一種簡便、經(jīng)濟(jì)且切實(shí)可行的減輕Her-2 陽性乳腺癌患者根治術(shù)后化療相關(guān)心血管系統(tǒng)損害的方式。

乳腺癌根治術(shù)后行輔助化療可明顯提高乳腺癌患者的生存率［22］，但手術(shù)所致患者乳腺的缺失和化療帶來的一系列不良反應(yīng)等，易使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，對患者的治療和生活質(zhì)量造成很大的影響［23-24］。研究［25］發(fā)現(xiàn)，積極的生活方式與乳腺癌患者預(yù)后、生活質(zhì)量為正相關(guān)；建立正確的健康理念與生活行為，可以有效改善乳腺癌術(shù)后患者的心理應(yīng)激水平，緩解患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，提高患者的生活質(zhì)量［26］。本項(xiàng)目運(yùn)用手冊、PPT、微信等方式進(jìn)行健康教育，讓患者充分認(rèn)識LS7 帶來的益處，遵醫(yī)行為得以提高。建立病友微信群，提供多學(xué)科咨詢服務(wù)，促進(jìn)醫(yī)護(hù)患互動(dòng)交流，有助于紓解患者心理壓力。本研究表5、6 結(jié)果顯示，治療12 個(gè)月后，LS7 組的SAS、SDS 評分均低于對照組（P＜0.05），LS7 組的生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注評分明顯高于對照組，說明LS7 干預(yù)可有效改善患者焦慮、抑郁等不良情緒，提升患者的生活質(zhì)量。

本研究雖然運(yùn)用LS7 減輕了Her-2 陽性乳腺癌患者根治術(shù)后化療相關(guān)心血管系統(tǒng)損害，改善患者焦慮、抑郁情緒和生活質(zhì)量，但本研究為單中心、前瞻性隨機(jī)臨床研究，且研究僅納入了部分心血管系統(tǒng)損傷相關(guān)指標(biāo)，此方案的普適性及可推廣性仍有待于進(jìn)一步大樣本、多中心的研究進(jìn)行驗(yàn)證。研究者也將在后續(xù)的研究工作中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)納入更多的心血管系統(tǒng)評價(jià)指標(biāo)，從而進(jìn)一步明確LS7 干預(yù)在防治乳腺癌治療相關(guān)心血管系統(tǒng)損害中的作用，培育乳腺癌健康管理團(tuán)隊(duì)，提高患者生存質(zhì)量并改善患者預(yù)后。