趙振波,馬勝喜,劉德義

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院/新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 呼吸與危重醫(yī)學(xué)科,河南 新鄉(xiāng) 453000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見疾病,與巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)相關(guān)[1]。對(duì)于COPD急性加重高危,肺功能中度以上的COPD患者,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long acting β2-agonist,LABA)/長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(long acting muscarinic antagonist,LAMA)/吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)三聯(lián)治療相較于 LABA/LAMA二聯(lián)治療方案能顯著減少急性加重發(fā)生,改善肺功能及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。盡管如此,仍有部分患者出現(xiàn)急性加重。肺功能雖然可評(píng)估COPD 疾病嚴(yán)重程度,但與癥狀的相關(guān)性較差,并且不能反映疾病活動(dòng)的水平[3]。因此,需要更敏感的生物標(biāo)志物來反映疾病活動(dòng),并預(yù)測(cè)未來事件的風(fēng)險(xiǎn)。纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)是一種急性期可溶性血漿糖蛋白,主要在肝臟中合成,并在凝血過程中通過凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,在感染、應(yīng)激等情況下可升高,是反映系統(tǒng)性炎癥的有效指標(biāo)。其合成在炎癥反應(yīng)中上調(diào),是COPD的主要臨床特征[4]。有研究表明,肺功能受損與FIB水平相關(guān),高FIB水平增加了總體人群和COPD受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn),FIB可作為炎癥介質(zhì)評(píng)估COPD病情[5],但其與COPD急性加重間的關(guān)系需進(jìn)一步探討。基于此,本研究探討FIB水平對(duì)三聯(lián)治療的穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選取2019年1月至2021年1月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的接受三聯(lián)治療的穩(wěn)定期COPD患者104例作為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《2017年版慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略解讀》[6]中關(guān)于穩(wěn)定期COPD診斷標(biāo)準(zhǔn),存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰等臨床表現(xiàn),吸入支氣管擴(kuò)張劑后,第1秒用力呼氣末容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)<0.7 ;②COPD 評(píng)估測(cè)試評(píng)分(COPD assessmenttest,CTA)10分以上;③癥狀持續(xù),影響患者日常生活質(zhì)量,過去1 a內(nèi)發(fā)生2次中度急性加重。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①存在肺通氣功能、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)禁忌證;②合并其他肺部炎癥性疾病。本研究經(jīng)過新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者及其家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情,自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1三聯(lián)治療

治療前,由指定的人員對(duì)患者進(jìn)行用藥方式的指導(dǎo)。布地奈德福莫特羅粉吸入劑,每次2吸,每日2次,分早晚使用;噻托溴銨粉吸入劑,每次1粒,每日1噴。治療3個(gè)月。

1.2.2資料收集

記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)、病程、吸煙史、合并疾病(高血壓、糖尿病、心力衰竭等)。入院時(shí)CAT評(píng)分[7](包括咳嗽、胸悶感覺、精力8個(gè)項(xiàng)目,每個(gè)項(xiàng)目0～5分,總分40分,分越高生活質(zhì)量受疾病影響大)、改良英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)量表(modified medical research council,mMRC)評(píng)分[7](總分4分,分?jǐn)?shù)越高呼吸困難癥狀越嚴(yán)重)。

1.2.3肺功能測(cè)定

入院時(shí)由肺功能室專業(yè)呼吸治療師采用肺功能測(cè)試儀(MasterScreen)進(jìn)行肺功能測(cè)試,吸入 400 ug 硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬托林)15 min后檢查FEV1,FVC,評(píng)估氣流受限的嚴(yán)重程度分級(jí)。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室檢查

抽取患者空腹靜脈血4 mL,采用離心機(jī)以3 000 r·min-1的速度離心10 min,離心半徑為15 cm,分離血清,采用美國(guó)雅培RUBY全自動(dòng)血球分析儀測(cè)定血常規(guī)(血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞百分比);采用邁瑞B(yǎng)S-200型全自動(dòng)生化分析儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)水平;抽取患者空腹靜脈血4 mL,加入檸檬酸鈉抗凝,3 000 r·min-1的速度離心15 min后吸取血漿采用的全自動(dòng)血凝分析儀(CA1500型)檢測(cè)血漿FIB濃度。抽取動(dòng)脈血1mL采用MB-300動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)水平。

1.3 隨訪

隨訪觀察12個(gè)月,每3個(gè)月定期采用電話與門診隨訪,參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD診治中國(guó)專家共識(shí)》(2017年更新版)[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷患者是否出現(xiàn)急性加重,以出現(xiàn)急性加重作為研究終點(diǎn),未出現(xiàn)急性加重則以隨訪截止時(shí)間為研究終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 穩(wěn)定期COPD急性加重情況

隨訪觀察12個(gè)月,因搬遷、死亡失訪2例,最終納入102例,其中43例(42.17%)急性加重歸為加重組,其余59例(57.84%)未出現(xiàn)急性加重歸為未加重組。

2.2 一般資料單因素分析

兩組CAT評(píng)分、FEV1、CRP、FIB水平對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料單因素分析對(duì)比

2.3 穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)多因素logistic回歸分析

以是否急性加重作為因變量(急性加重=1,未發(fā)生急性加重=0),將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量,logistic回歸結(jié)果顯示,高CAT評(píng)分、高FIB水平為穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素(P<0.05),高FEV1水平則為穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)多因素logistic回歸分析

2.4 穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)影響因素預(yù)測(cè)效能

ROC曲線顯示,FIB預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的AUC高于CAT、FEV1及CRP,見表3。

表3 穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)影響因素預(yù)測(cè)效能

3 討論

盡管COPD發(fā)病機(jī)制目前確切的機(jī)制尚不清楚,但當(dāng)前的指南仍強(qiáng)調(diào)將降低病死率作為治療COPD的可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的必要性。LABA/LAMA/ICS的三聯(lián)治療方案對(duì)肺功能中度以上穩(wěn)定期COPD患者的治療占有重要地位,且ETHOS Ⅲ試驗(yàn)結(jié)果顯示,三聯(lián)療法可顯著降低COPD的全因死亡率[9]。盡管如此,COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下。一些炎癥生物標(biāo)志物與COPD疾病進(jìn)展和氣流阻塞的嚴(yán)重程度相關(guān),不僅提供了一種預(yù)測(cè)預(yù)后的方法,而且有助于更好地了解 COPD 的發(fā)病機(jī)制。作為炎癥和纖維化發(fā)展以及組織損傷的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,FIB已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)為用于嚴(yán)重程度評(píng)估的 COPD 生物標(biāo)志物[10]。較高的基線FIB與COPD 發(fā)病率、住院率和全因死亡率增加相關(guān)[11]。有研究顯示,在AECOPD期間,FIB水平較高,并在惡化40 d后恢復(fù)到基線水平[12]。一項(xiàng)對(duì) 2 150 名患者隨訪8 a數(shù)據(jù)顯示,較高的FIB與FEV1和FVC有關(guān)[13],但關(guān)于FIB在 AECOPD 期間的作用及其與三聯(lián)治療間的關(guān)系較少提及。GOLD 指南對(duì)何時(shí)升級(jí)治療有明確的策略,對(duì)于何時(shí)降級(jí)治療僅提出呼吸困難癥狀明顯減輕和急性加重次數(shù)減少或程度減輕且病情較平穩(wěn),可以考慮小劑量、緩慢減量或減藥[14]。早期降級(jí)可能導(dǎo)致癥狀急性加重和再次惡化,需要確定一種可以指導(dǎo)降級(jí)的生物標(biāo)志物。因此,本研究對(duì)三聯(lián)治療穩(wěn)定期的COPD展開探究,分析血漿FIB水平與急性加重風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性,以期為COPD的治療提供依據(jù)。

穩(wěn)定期COPD,特別是在疾病的后期階段,經(jīng)常與惡化有關(guān)。AECOPD被定義為“需要改變治療的呼吸道癥狀的急性惡化”,這些惡化是已知的導(dǎo)致肺功能下降、生活質(zhì)量的原因,預(yù)防穩(wěn)定期COPD 惡化是一個(gè)重要的治療目標(biāo)。FEV1是最常見與COPD相關(guān)的標(biāo)志物,然而,已知FEV1與COPD 癥狀的相關(guān)性不足[15],這主要是因?yàn)?FEV1值是基于氣流阻塞的嚴(yán)重程度,而氣流阻塞的嚴(yán)重程度不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)惡化的發(fā)生。本研究也顯示FEV1與急性加重風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)性較弱,進(jìn)一步證實(shí)FEV1對(duì)急性加重預(yù)測(cè)的局限。CAT相較于肺功能能敏感反映病情變化,在預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)間的已得到證實(shí)[16],這在本研究中也得到體現(xiàn)。但值得注意的是,CAT評(píng)分可能存在評(píng)價(jià)者主觀因素影響,因此還應(yīng)探索客觀的生物標(biāo)志物。

FIB是一種主要的急性期反應(yīng)物,主要在肝臟中合成,通過凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白用于凝血。FIB是調(diào)控炎癥的關(guān)鍵因素,而氣道炎癥是COPD 的關(guān)鍵病理生理學(xué),因此,FIB在COPD中占據(jù)重要地位。包括COPD 縱向評(píng)估以識(shí)別預(yù)測(cè)替代終點(diǎn)[17]、 弗雷明漢心臟研究后代隊(duì)列[18]在內(nèi)的多個(gè)隊(duì)列得出結(jié)論,血漿FIB水平可用作預(yù)后生物標(biāo)志物評(píng)估COPD。然而,應(yīng)該指出的是,這些大型群體的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)主要由白色人種組成。已知血漿FIB水平隨人口統(tǒng)計(jì)和種族而變化[19],不同隊(duì)列研究結(jié)果可能具有不同的適用性,提示為使血漿FIB水平成為生物標(biāo)志物,根據(jù)種族和疾病嚴(yán)重程度對(duì)其測(cè)量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要。Martinez 等[20]對(duì)IMPACT試驗(yàn)進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn),與最低四分位數(shù)相比,FIB最高四分位數(shù)的COPD患者中度/重度惡化的發(fā)生率增加了16%,為FIB與COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系提供了依據(jù)。本研究納入研究對(duì)象均接受三聯(lián)治療,這一類患者多處于中重度,有更高的惡化風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示加重組的血漿FIB水較未加重組高,且ROC曲線顯示,FIB單獨(dú)和FIB、CAT、CRP及FEV1聯(lián)合對(duì)穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能相當(dāng)。支持了FIB作為COPD惡化的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的有效性,這將有助于提供適當(dāng)?shù)闹委熞罁?jù)以降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該注意的是,COPD患者還可能患有可能導(dǎo)致FIB水平升高的共病,如心力衰竭或糖尿病。因此,較高的FIB水平也可能是共病的指標(biāo),關(guān)于這一點(diǎn)仍需進(jìn)一步探究。另外,本研究觀察到高CRP水平與急性加重風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),這可能為血FIB循環(huán)濃度的增加可以通過抑制中性粒細(xì)胞黏附而成為中性粒細(xì)胞募集的天然拮抗劑,這是其抗菌功能中的一個(gè)重要步驟。病原體超載和中性粒細(xì)胞免疫功能抑制之間的不平衡使COPD期間的炎癥反應(yīng)更加強(qiáng)烈,CRP水平升高。

4 小結(jié)

FIB水平可有效預(yù)測(cè)三聯(lián)治療的穩(wěn)定期COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)。本研究也存在一定不足,炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可能受其他疾病或藥物影響,如感染和使用類固醇等,雖然本研究排除COPD以外肺部炎癥疾病患者,但仍可能存在潛在的炎癥反應(yīng);其樣本量相對(duì)較少,這可能會(huì)影響本研究結(jié)果的解釋,后期將彌補(bǔ)不足進(jìn)一步展開探討。