王帝,盧新昌,李甲振

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨科三病區(qū),河南 鄭州 450000)

尤因肉瘤是一種具有高度侵襲性的惡性骨腫瘤,主要發(fā)生在青春期和青年期,是第二常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤,約占所有原發(fā)性骨癌的34%[1]。尤因肉瘤的好發(fā)部位為四肢長管狀骨,偶爾見于骨盆或者肩胛骨。隨著多學(xué)科綜合治療方法的引入,尤因肉瘤患者5 a總生存率為55%～75%[2]。傳統(tǒng)的預(yù)后指標(biāo)(如腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移、腫瘤分級、腫瘤部位、組織學(xué)亞型和Enneking分期)在臨床實(shí)踐中逐漸暴露出不準(zhǔn)確性[3]。有研究表明,血液學(xué)標(biāo)志物中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)[4]與腫瘤患者預(yù)后相關(guān),認(rèn)為NLR越高,患者的預(yù)后越差,生存期越短。Liu等[5]和Xia等[6]認(rèn)為NLR的增高與惡性腫瘤患者總生存期的縮短相關(guān)。Huang等[7]研究提示NLR可作為惡性腫瘤患者的重要預(yù)后參數(shù)。然而,NLR對尤因肉瘤生存期的預(yù)測作用尚不十分清楚。本文回顧性分析了血液學(xué)標(biāo)志物NLR水平與尤因肉瘤患者總生存期之間的關(guān)系,評估該血液學(xué)標(biāo)志物能否作為預(yù)測尤因肉瘤總生存期和特異性生存期的指標(biāo),以期為更有效地識別高?；颊?改善預(yù)后,延長生存期。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月至2016年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的尤因肉瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)第一診斷為尤因肉瘤;(2)既往未接受抗腫瘤治療;(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有血液疾病;(2)治療前有感染、發(fā)熱或者其他炎癥疾病;(3)治療前2周內(nèi)接受過輸血或有過獻(xiàn)血活動(dòng);(4)治療前接受過促血小板、白細(xì)胞等藥物治療;(5)長期服用激素;(6)合并其他惡性腫瘤。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從病歷中收集相關(guān)臨床病理數(shù)據(jù),如性別、年齡、腫瘤位置、化療、手術(shù)和病理性骨折情況。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),以上數(shù)據(jù)均從任何治療開始前7 d的診斷期記錄中獲得,計(jì)算NLR[6]。

1.3 隨訪

隨訪以病歷或者電話方式進(jìn)行,前3 a每3個(gè)月隨訪1次,之后每6個(gè)月隨訪1次,隨訪時(shí)常規(guī)檢查血象、病變部位X線、肺部CT結(jié)果,記錄隨訪結(jié)束時(shí)患者的生存狀態(tài),以患者因尤因肉瘤死亡或者生存期超過60個(gè)月為隨訪終點(diǎn)。剔除失訪或者因其他疾病死亡的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)比較。Kaplan-Meier檢驗(yàn)用于構(gòu)建單因素分析曲線,使用對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。Cox單變量和多變量檢驗(yàn)用于確定獨(dú)立的預(yù)后因素。使用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線建立NLR的臨界值計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC),5 a總生存期作為結(jié)果,找出將數(shù)據(jù)變更為二分類變量最佳的截?cái)嘀礫8]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

最終納入64例研究對象,其中男37例(57.81%),女27例(42.19%);中位年齡為21歲,年齡≥21歲17例(26.56%),<21歲47例(73.44%);入院時(shí)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移27例(42.19%),未出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移37例(57.81%);腫瘤部位四肢骨56例(87.50%),其他部位8例(12.50%);入院時(shí)出現(xiàn)病理性骨折5例(7.81%),未出現(xiàn)病理性骨折59例(92.19%)。

2.2 NLR臨界值和AUC

ROC曲線分析結(jié)果顯示,NLR的約登指數(shù)為0.48,截?cái)嘀禐?.32,根據(jù)截?cái)嘀捣譃楦逳LR組(23例)和低NLR組(41例),NLR的AUC為0.732,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.057,NLR診斷的敏感度和特異度分別為78.9%和57.6%,95%置信區(qū)間為0.576～0.818。NLR具有診斷價(jià)值(P=0.002)。見圖1。

圖1 NLR的ROC曲線圖

2.3 不同NLR患者的一般資料

不同NLR患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.4 Kaplan-Meier單因素生存回歸分析預(yù)測尤因肉瘤患者總生存期

64例患者3 a生存率為57.81%,5 a生存率為42.19%,生存中位數(shù)為45.0個(gè)月。Kaplan-Meier單因素生存分析顯示,不同NLR患者總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,患者NLR越低,總生存期越長(P=0.001);當(dāng)患者發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移時(shí),總生存期縮短(P<0.05)。其他特征患者組間的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 Kaplan-Meier單因素生存回歸分析患者總生存期相關(guān)因素

2.5 NLR與患者死亡相關(guān)性的Cox多因素分析

Cox多因素生存回歸分析數(shù)據(jù)顯示,NLR與患者總生存期相關(guān)(P=0.008)。當(dāng)NLR的數(shù)值增加 1個(gè)單位,患者的病死率增加0.585倍(OR=0.585),95%置信區(qū)間為0.210～1.629。

3 討論

在與癌癥相關(guān)的血液學(xué)標(biāo)志物中,炎癥指標(biāo)是極其重要的指標(biāo),全身性炎癥標(biāo)志物與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[9]。本研究通過對64例尤因肉瘤患者的個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究,結(jié)合多方面研究結(jié)果,認(rèn)為NLR可以作為預(yù)測尤因肉瘤患者預(yù)后生存期的血液學(xué)指標(biāo)。

血液學(xué)指標(biāo)與惡性腫瘤之間的關(guān)系已有相關(guān)研究,研究者基于這些與腫瘤相關(guān)的炎癥標(biāo)志物及其相關(guān)作用機(jī)制的研究,總結(jié)出了可能對預(yù)測腫瘤預(yù)后有相關(guān)意義的指標(biāo),其中最常用的指標(biāo)就是NLR。中性粒細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作用,促進(jìn)腫瘤發(fā)展[10]。淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫破壞中起著重要的作用,淋巴細(xì)胞減少表明宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)功能受損[11],腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲會導(dǎo)致組織壞死、缺氧和局部損傷,激發(fā)局部炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可以激活機(jī)體多種水解酶,這些酶可以降解細(xì)胞外基質(zhì),減少了細(xì)胞的生物屏障功能,腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力增加[12]。嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中最重要的細(xì)胞,兩種細(xì)胞的浸潤促成了腫瘤微環(huán)境,并決定了微環(huán)境的性質(zhì)。嗜中性粒細(xì)胞通過釋放血管內(nèi)皮因子促進(jìn)血管生成,從而為腫瘤細(xì)胞的增長與侵襲提供了通道和營養(yǎng),使其充分發(fā)揮惡性腫瘤細(xì)胞瘋狂增長的特性[13]。相反,淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用則可以對腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移起到有效的抑制作用,其中功勞最大的屬NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[14]。基于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的相關(guān)機(jī)制推測,較高的NLR可能提示更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),提示腫瘤具有更大的侵襲性、更高的惡性度和更強(qiáng)的耐藥性。

血液學(xué)指標(biāo)NLR可以對宿主體內(nèi)腫瘤的發(fā)展程度和炎癥反應(yīng)作出一定的反饋。中性粒細(xì)胞可以釋放并響應(yīng)幾種趨化因子和細(xì)胞因子,參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,并起到重要的作用。淋巴細(xì)胞可以從正常微環(huán)境流動(dòng)至有腫瘤細(xì)胞浸潤的微環(huán)境中,變成特殊的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞,在此細(xì)胞的作用下,腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性,最終走向凋亡。NLR高提示宿主體內(nèi)中性粒細(xì)胞增多或者淋巴細(xì)胞降低已經(jīng)超出正常范圍,細(xì)胞因子促進(jìn)作用正反饋,抑制作用負(fù)反饋,為腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散提供了舒適的外周環(huán)境,腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。有相關(guān)報(bào)道稱NLR是預(yù)測尤因肉瘤患者預(yù)后總生存期的獨(dú)立指標(biāo)[15],本研究也為這一說法的可靠性提供了參考。

NLR的AUC明顯大于平均值,提示該指標(biāo)對預(yù)測尤因肉瘤患者預(yù)后生存期有一定的意義,且該指標(biāo)基于兩種細(xì)胞成分,在預(yù)測尤因肉瘤預(yù)后方面可能會比單一細(xì)胞參數(shù)更加有說服力。指標(biāo)的截?cái)嘀涤蒖OC曲線決定,根據(jù)截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦?、低兩組并進(jìn)行生存分析。單因素分析中提示高NLR指標(biāo)組的尤因肉瘤患者的生存期低,高NLR組的生存期低于低NLR組的生存期。同時(shí)患者治療前是否發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移也被認(rèn)為與預(yù)后不良有關(guān),但是本研究并未將其確定為獨(dú)立的預(yù)測因素。Cox多因素生存分析用于進(jìn)一步驗(yàn)證NLR是尤因肉瘤患者總生存期獨(dú)立血液學(xué)指標(biāo)的準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示, NLR值越大,患者預(yù)后生存期越短。

相比于其他復(fù)雜的檢測指標(biāo)(如基因檢測),血液學(xué)標(biāo)志物具有簡單、容易獲得、經(jīng)濟(jì)、客觀和可重復(fù)操作的優(yōu)點(diǎn)。血液學(xué)標(biāo)志物的測量與計(jì)算可以在治療的開始或早期進(jìn)行,并在整個(gè)治療期間進(jìn)行監(jiān)測,因此這些生物標(biāo)志物可能是最為簡單的、值得在尤因肉瘤患者的治療中推廣的指標(biāo)。這些血液學(xué)標(biāo)志物既可以以相對準(zhǔn)確的指標(biāo)幫助醫(yī)生進(jìn)行預(yù)后評估和臨床決策,又不會對尤因肉瘤患者造成很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而這些血液學(xué)指標(biāo)是否可以納入癌癥患者的分層系統(tǒng)以指導(dǎo)個(gè)體化治療需要在未來的前瞻性研究中加以澄清。

血液學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)的獲得較為容易,是由低成本的血液測試的成分組成,所以對發(fā)展中國家來說,建立基于血液學(xué)指標(biāo)的預(yù)測模型更有意義。不可否認(rèn)的是,目前的研究仍有局限性。當(dāng)前研究的是一個(gè)回顧性的、單中心的研究,盡管在研究中尤因肉瘤患者樣本量相對較大,并且進(jìn)行了多變量分析以減少偏倚,但該研究會受到其回顧性和單中心設(shè)計(jì)的限制,從而使研究結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差。首先,由于是回顧性設(shè)計(jì),尤因肉瘤患者對放化療的反應(yīng)因素不能在生存分析中進(jìn)行體現(xiàn)和評估,每個(gè)患者的體質(zhì)也不盡相同。第二,盡管采用了相對嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)現(xiàn)相似的背景條件,但在這些患者的治療中仍然存在異質(zhì)性,這可能會給結(jié)果帶來潛在的偏倚。因此,對目前的研究結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋,或許需要通過未來的多中心前瞻性研究來驗(yàn)證。

4 結(jié)論

NLR可預(yù)測尤因肉瘤患者生存期,且二者呈負(fù)相關(guān),NLR>2.32的患者生存期更短。臨床需重視NLR,以及時(shí)采取治療措施改善患者預(yù)后。