曹旭,杜瑋

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科,河南 新鄉(xiāng) 453003)

流行病學(xué)調(diào)查顯示我國糖尿病的發(fā)病率從2013年的10.4%上升到2020年的15.5%,目前2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率達11.2%,血糖控制不佳率達60%[1],糖尿病相關(guān)并發(fā)癥患病率越來越高。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)發(fā)展緩慢、隱匿,是導(dǎo)致視力障礙、視力喪失的重要原因之一,同時還會增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險[2]。此外,DR還與T2DM患者全因死亡率和非癌癥非血管病死亡率有關(guān)[3]。目前DR的診斷主要依靠眼底照相等技術(shù)及臨床醫(yī)生的主觀經(jīng)驗判斷。因此,應(yīng)早期識別DR生化指標的危險因素,對于延緩DR的進展有重要的臨床實踐意義。

目前研究已證實強化控制血糖、血壓和血脂可預(yù)防或延緩DR的發(fā)生或進展[4]。在無明顯高血糖的情況下,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)可能是DR的早期驅(qū)動因素[4]。但評估IR的金指標—高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗操作煩瑣、價格昂貴,且不易在臨床開展。目前一些IR替代指標根據(jù)生化及身體測量指標測算而來,簡單易得,如穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)[5]、甘油三酯葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose,TyG)[6]、甘油三酯(triglycerides,TG)/高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)指數(shù)[7]、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index,VAI)[8]、TyG-體重指數(shù)(TyG-body mass index,TyG-BMI)[9]、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral fat index,VAI)。上述指標不僅可以反映IR的敏感度,還可以有效預(yù)測代謝綜合征、高血壓、冠心病的嚴重程度[10]。但目前國內(nèi)外尚缺乏針對IR替代指標和DR相關(guān)性的研究。本研究旨在探討幾種常用的IR替代指標是否與DR的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2020年5月至2022年9月首次入組新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院國家標準化代謝性疾病管理中心的糖尿病患者作為研究對象。(1)納入標準:符合T2DM診斷標準;年齡18～75歲;接受過眼底檢查。(2)排除標準:妊娠糖尿病;1型糖尿病;成人隱匿性糖尿病;合并糖尿病急性并發(fā)癥;合并惡性腫瘤;合并腎病綜合征、腎盂腎炎;接受眼底手術(shù);數(shù)據(jù)不完整。最終納入630例患者進入本研究。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準,所有研究對象在納入MMC管理時均簽署知情同意書。

1.2 人體測量學(xué)指標

采用身高體重儀測量身高、體重和腰圍(waist circumstance,WC),并計算體重指數(shù)(body mass index,BMI),測量血壓[收縮壓(systolic blood pressur,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)]。

1.3 生化指標的測定

禁食8 h,取晨起靜脈血、同時留取晨尿中段尿統(tǒng)一送檢驗科,采用全自動生化免疫分析儀(貝克曼AU5800)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、TG、HDL-C、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血肌酐(serum creatinine,sCr)、血尿酸(serum uric acid,SUA)。胰島素(insulin,INS)通過化學(xué)發(fā)光免疫法測定(Cobas E801)。尿白蛋白與肌酐比值(urinary microalbumin creatinine ratio,UACR)通過科華全自動生化分析儀(C2000,中國上海)測定。

1.4 相關(guān)分組定義和IR替代指數(shù)計算

采用KOWA nonmyd7眼底照相機行眼底檢查,并依據(jù)2002年國際眼病學(xué)會制定的DR分級標準[11]分為3組:無DR變組(non-diabetic retinopathy,NDR)、非增殖期DR組(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和增殖期DR組(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。NPDR包括微血管瘤、硬性滲出、點片狀出血、軟性滲出,PDR包括新生血管形成、玻璃體纖維化及視網(wǎng)膜脫離。IR替代指數(shù)公式見文獻[12]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入630例患者,其中NDR組223例,NPDR組385例,PDR組22例。NDR組、NPDR組和PDR組的DBP、HbA1c、INS、sCr、SUA、UACR、HOMA-IR高血壓患病中依次增高,既往降脂藥與降糖藥使用率依次降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);3組性別、年齡、腰圍、病程、BMI、SBP、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TYG、TyG-BMI、TG/HDL、TG/HDL-C-BMI、VAI及既往降壓藥使用情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 不同組別研究對象的一般情況

2.2 影響DR和NPDR的多因素logistic回歸分析

以DR(由于PDR患病人數(shù)較少,將NPDR和PDR并為一組)為因變量,納入血壓、血糖、血脂等影響因素,多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn):DBP、 INS、HbA1c是DR的患病的危險因素,而既往應(yīng)用降脂藥是DR患病的保護因素,見表2。為了識別DR的早期病變,以NPDR為因變量,納入上述危險因素,結(jié)果顯示DBP、INS、HbA1c、sCr仍是NPDR的危險因素,既往使用降脂藥仍是NPDR的保護因素,見表2。

表2 影響DR和NPDR患病的多因素logistic回歸分析

2.3 IR替代指標與DR、NPDR患病的多因素logistic回歸分析

進一步采用多因素logistic回歸分析IR替代指標與DR、NPDR的相關(guān)性,校正了性別、年齡、血壓、血糖等指標后,結(jié)果顯示:僅HOMA-IR是DR和NPDR患病的獨立危險因素,其他IR替代指標不是DR和NPDR的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 IR替代指標與DR、NPDR發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.4 IR替代指標與多因素logistic回歸分析預(yù)測模型對DR和NPDR發(fā)生的預(yù)測價值

以DR為因變量進行ROC曲線分析,結(jié)果顯示:僅HOMA-IR和預(yù)測模型1(該模型為既往使用降脂藥、DBP、INS、HbA1c、sCr預(yù)測DR的診斷效能)對DR有預(yù)測價值,其曲線下面積分別為0.775(95% CI=0.731～0.818,P<0.001)和0.802(95% CI=0.764～0.839,P<0.001),敏感度分別為0.889、0.698,特異度分別為0.622、0.782(圖1A)。

A為預(yù)測DR的ROC曲線;B為預(yù)測NPDR的ROC曲線。

以NPDR為因變量進行ROC曲線分析,結(jié)果顯示:僅HOMA-IR和預(yù)測模型2(該模型為既往使用降脂藥、DBP、INS、HbA1c、sCr預(yù)測NPDR的診斷效能)對DR有預(yù)測價值,其曲線下面積分別為0.769(95% CI=0.725～0.813,P<0.001)和0.792(95% CI=0.753～0.831,P<0.001),敏感度分別為0.883、0.678,特異度分別為0.622、0.796(圖1B)。

3 討論

既往研究顯示IR的簡易替代指標不僅可以有效反映胰島素敏感性,避免了使用復(fù)雜的高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗,還能夠有效預(yù)測代謝性疾病(糖尿病、肥胖、代謝綜合征)和心血管疾病(高血壓、冠心病)的發(fā)生[13-15]。因此,本研究分析糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥—DR的患病情況及危險因素,并探討IR替代指標能否在預(yù)測DR上同樣具備良好的效能。

在本研究中,DR的患病率達60.3%,遠高于我國最新流調(diào)數(shù)據(jù)顯示的30.1%的DR發(fā)病率[16],這可能由于本研究納入的研究對象的平均年齡較高。此外,很多早期診斷的T2DM患者并未接受眼底檢查,應(yīng)及早識別,給予早期拒絕行眼底檢查的患者提供簡單快捷的篩查方法。DR的主要危險因素包括血糖控制不佳、糖尿病病程長、糖尿病腎病、高血壓、高血脂等[17]。血壓及血肌酐主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響DR,控制血壓達標可降低DR發(fā)生風(fēng)險[18]。除了嚴格控制血壓,近幾年來,他汀聯(lián)合非諾貝特降脂治療已被確定為DR的潛在治療藥物[19],考慮降脂藥物可能通過促進成纖維細胞生長因子21抑制促炎細胞因子的分泌,增強視網(wǎng)膜抗氧化防御系統(tǒng),恢復(fù)紊亂的視錐光感受器片段,并改善視網(wǎng)膜功能[20]。因此,應(yīng)強化降壓和降脂,以延緩或逆轉(zhuǎn)DR的發(fā)生發(fā)展。

患者確診T2DM時,已長期處于高血糖狀態(tài),但患者并不知曉,可能低估糖尿病病程[21]。有研究結(jié)果顯示高血糖是DR的重要危險因素,尤其在診斷DR后,高血糖對DR的預(yù)測價值高于病程[22],這與本研究結(jié)果一致?？刂撇患训腍bA1c和空腹高胰島素血癥同樣是DR的危險因素,且OR值高于其他因素。多數(shù)研究顯示HbA1c與DR患病風(fēng)險正相關(guān)[23-24],因為IR是DR進展的危險因素,且獨立于其他代謝危險因素[25]。無高血糖的全身性高胰島素血癥不會導(dǎo)致視網(wǎng)膜基因表達的明顯改變[26]。因此,嚴格控糖,改善IR仍是改善、延緩DR進展的重要舉措。為了進一步評估IR替代指標和DR的相關(guān)性,本研究采用logistic回歸分析評估了多個IR替代指標,結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯示僅HOMA-IR是DR或NPDR的危險因素。盡管既往研究表明TyG可以反映DR的患病風(fēng)險[27-28],但本研究其他由血糖、血脂或BMI擬合的IR替代指標并不是DR的危險因素,考慮與既往使用降脂藥有關(guān),提示在衡量使用降脂藥的糖尿病患者時,其TyG等指標并不能作為衡量DR或NPDR的患病風(fēng)險,應(yīng)采用HOMA-IR進行早期評估。

4 結(jié)論

血壓、血脂、血糖均是促進DR、NPDR發(fā)生的危險因素,但血糖控制不佳仍是重要的危險因素。針對既往應(yīng)用降脂、降壓、降糖藥物(包含胰島素)的T2DM患者,采用HOMA-IR可作為早期評估DR、NPDR的危險因素,以進行干預(yù)從而延緩或逆轉(zhuǎn)DR的發(fā)生發(fā)展。