張芊?張欣?王倩?周夕湲?張麗霞

【摘要】痤瘡樣皮疹是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，以丘疹、膿皰、囊腫、結(jié)節(jié)為主要的皮損表現(xiàn)，多伴有明顯的瘙癢。該文報(bào)道了1例61歲的女性患者，因肺癌口服厄洛替尼后頭皮反復(fù)出現(xiàn)紅斑、丘疹、糜爛、膿皰合并脫發(fā)，皮損處分泌物培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌和紅色毛癬菌。診斷為頭皮痤瘡樣皮疹、皮膚真菌感染。給予多種藥物聯(lián)合治療后取得良好的臨床效果，治療過(guò)程中未停止口服厄洛替尼。該例提示表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑可能引起復(fù)發(fā)性或難治性的痤瘡樣皮疹，臨床需提高對(duì)該不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)并采取積極的治療措施，以減少因此而導(dǎo)致的靶向治療中斷甚至停用。

【關(guān)鍵詞】厄洛替尼；痤瘡樣皮疹；克立硼羅；治療

Scalp acneiform rash caused by erlotinib： a case report Zhang Qian△， Zhang Xin， Wang Qian， Zhou Xiyuan， Zhang Lixia.△Institute of Dermatology & Venerology， Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial Peoples Hospital， Chengdu 610000， China

Corresponding author， Zhang Lixia， E-mail： zlx007895@163.com

【Abstract】Acneiform rash is a chronic inflammatory skin disease involving hair follicle and sebaceous glands， primarily manifested with papules， pustules， cysts and nodules， accompanied by obvious pruritus. Here， we reported a 61-year-old female lung cancer patient presenting with recurrent erythema， papules， erosion， pustules and alopecia after oral administration of erlotinib. Staphylococcus aureus and Trichophyton rubrum were cultured in the secretions from the lesions. She was diagnosed with scalp acneiform rash and fungal skin infection. High clinical efficacy was achieved after combined use of multiple drugs. Oral intake of erlotinib was not discontinued throughout the treatment. This case suggests that epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors may cause recurrent or refractory acneiform rash. It is necessary to deepen the understanding of these adverse reactions and take active therapeutic measures to avoid the interruption or even discontinuation of targeted therapy.

【Key words】Erlotinib； Acneiform rash； Crisaborole； Treatment

痤瘡樣皮疹通常是由藥物引起的一種臨床表現(xiàn)類似痤瘡的炎癥性皮膚病，其中表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是其最常見(jiàn)的誘發(fā)藥物之一。臨床上多數(shù)患者癥狀輕微不影響藥物的使用，但也有少數(shù)患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的難治復(fù)發(fā)性皮損合并感染，從而導(dǎo)致藥物的減量甚至停用。厄洛替尼是被廣泛用于晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的EGFR-TKI，其最常見(jiàn)的皮膚毒性反應(yīng)表現(xiàn)為紅斑、丘疹、膿皰等皮損伴不同程度的瘙癢［1］。我們報(bào)道了1例因口服厄洛替尼靶向治療肺腺癌過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)頭皮紅斑、丘疹、膿皰、糜爛合并脫發(fā)并伴劇烈瘙癢的痤瘡樣皮疹患者的診治過(guò)程，希望能為EGFR-TKI類藥物引發(fā)的皮膚不良反應(yīng)提供治療的經(jīng)驗(yàn)或參考。

病例資料

一、主訴和現(xiàn)病史

患者女，61歲。因頭皮反復(fù)出現(xiàn)紅斑、丘疹、膿皰、糜爛伴瘙癢于2021年5月20日就診?；颊咭蚪?rùn)性肺腺癌術(shù)后，于1年余前開(kāi)始口服靶向藥物厄洛替尼（特羅凱）150 mg/d。服藥1個(gè)月后，頭部出現(xiàn)紅斑伴瘙癢，后逐漸出現(xiàn)丘疹、膿皰、糜爛、厚積黃色結(jié)痂、脫發(fā)伴劇烈瘙癢，影響睡眠。于院外口服西替利嗪、馬來(lái)酸氯苯那敏、復(fù)方甘草酸苷片等藥物，外用各種乳膏制劑，包括但不限于他克莫司乳膏、抗菌藥物乳膏、含激素乳膏以及中草藥制劑（具體用量及使用時(shí)間不詳），癥狀反復(fù)發(fā)作且皮損面積逐漸擴(kuò)大?；颊呒韧鶡o(wú)化工原料及放射性毒物接觸史，否認(rèn)食物和藥物過(guò)敏史，家族史無(wú)特殊。

二、體格及實(shí)驗(yàn)室檢查

生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部檢查未見(jiàn)異常。皮膚科檢查：頭頂部可見(jiàn)多處毛發(fā)脫落，部分呈束狀排列，頭皮散在形狀不規(guī)則的紅色斑片，邊緣可見(jiàn)環(huán)狀排列、密集分布的針尖大小的紅色丘疹，觸之有浸潤(rùn)感，大部分丘疹中央可見(jiàn)針尖大小的黃色膿皰，部分皮損伴有滲出、糜爛，上覆黃色厚痂（圖1A）。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、IgE及嗜酸性粒細(xì)胞均未見(jiàn)明顯異常，抗結(jié)核分枝桿菌IgG抗體（-）。皮損處分泌物涂片鏡檢：真菌菌絲陽(yáng)性（圖2A）；分泌物培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌（圖2B）和紅色毛癬菌陽(yáng)性（圖2C、D）。

三、診斷及治療

診斷：頭皮痤瘡樣皮疹伴皮膚真菌感染。首診時(shí)予以口服伊曲康唑膠囊0.1 g/d（連用2周）和枸地氯雷他定片8.8 mg/d（連用4周），并給予5%聚維酮碘溶液濕敷皮損后外用鹽酸布替萘芬乳膏及夫西地酸乳膏每天各2次。3周后復(fù)診，患者自訴療效欠佳，瘙癢稍有減輕，原皮損處結(jié)痂增厚，仍有新發(fā)小膿皰（圖1B）。遂調(diào)整用藥，繼續(xù)口服伊曲康唑膠囊0.1g/d和枸地氯雷他定片8.8 mg/d

（連用2周），另外加用口服阿莫西林克拉維酸鉀片0.375 g/次，每日3次（連用2周）和外用克立硼羅乳膏每日2次。2周后復(fù)診，患者自覺(jué)瘙癢癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，原有皮損減輕、新發(fā)皮損減少、厚積痂皮基本脫落（圖1C），遂停用所有口服藥物，外用藥物同前。2周后患者再次復(fù)診，頭皮顏色基本恢復(fù)正常，無(wú)新發(fā)皮疹，毛發(fā)未再脫落，僅遺留少量小痂皮、瘢痕樣改變及色素沉著（圖1D），遂改為單獨(dú)外用克立硼羅乳膏每日2次治療。1個(gè)月后隨訪患者病情穩(wěn)定自行改為克立硼羅乳膏每周2次維持治療。

討論

EGFR是參與調(diào)節(jié)皮膚表皮生長(zhǎng)、抑制分化和組織修復(fù)等過(guò)程的重要細(xì)胞因子，在非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌患者中存在較高的基因突變率，因此針對(duì)EGFR突變的靶向藥物在臨床應(yīng)用中療效明顯，但其抑制也可引起不同程度的皮膚損傷［2-3］。

有研究證實(shí)，厄洛替尼可導(dǎo)致皮膚角質(zhì)層神經(jīng)酰胺和游離脂肪酸兩種主要細(xì)胞間脂質(zhì)成分活性降低，而與皮膚干燥密切相關(guān)的硫酸膽固醇水平卻明顯升高［4］。因此多數(shù)患者在口服厄洛替尼治療期間出現(xiàn)不同程度的皮膚不良反應(yīng)，其中以皮膚干燥、丘疹、膿皰最為常見(jiàn)，且皮疹的復(fù)發(fā)頻率及嚴(yán)重程度與劑量存在相關(guān)性［5］。另外，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)EGFR的抑制可誘導(dǎo)紫外線照射下的細(xì)胞凋亡，因此面部和胸部等暴露部位的皮損更多發(fā)［6］。本例患者結(jié)合用藥病史及輔助檢查，排除了藥物所致的過(guò)敏性皮炎，診斷為頭皮痤瘡樣皮疹伴皮膚真菌感染。綜合評(píng)估患者肺癌基礎(chǔ)病情，治療過(guò)程中未停用厄洛替尼，同時(shí)患者瘙癢癥狀劇烈，且合并真菌及細(xì)菌感染，增加了治療難度，使得初期治療收效甚微且總治療周期延長(zhǎng)。Dervout等［7］報(bào)道了1例因肺腺癌接受厄洛替尼治療8個(gè)月后出現(xiàn)毛囊炎性脫發(fā)的患者，其皮損表現(xiàn)與本例相似，伴有部分滲出或結(jié)痂且合并大面積脫發(fā)，皮膚病理活組織檢查提示急性化膿性、破壞性毛囊炎性病變，停服厄洛替尼，予以口服多西環(huán)素、阿莫西林聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀快速緩解，但重新用藥后皮損仍反復(fù)發(fā)作。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于厄洛替尼引起相關(guān)皮炎的報(bào)道較少，尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，預(yù)防性給藥的利弊也尚缺乏更具說(shuō)服力的證據(jù)。但根據(jù)現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)藥物療效欠佳，厄洛替尼減量甚至停用可能是最有效的治療。本例患者初診后給予口服多種抗過(guò)敏、抗感染藥物以及外用多類乳膏均未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，故嘗試聯(lián)合使用新藥克立硼羅軟膏輔助治療。克立硼羅軟膏為磷酸二酯酶-4抑制劑，最初是被批準(zhǔn)用于輕至中度特應(yīng)性皮炎的治療，近年來(lái)其在脂溢性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)等多種皮膚疾病的應(yīng)用中也表現(xiàn)出令人滿意的有效性和安全性［8］。因此基于克立硼羅在頑固性、炎癥性皮膚病中的治療潛力，我們首次將其用于厄洛替尼所致皮疹的治療并取得了良好的臨床效果，這為EGFR-TKI類抗腫瘤藥物所致的皮膚不良反應(yīng)提供了新的治療選擇參考。其潛在的作用機(jī)制可能是其為含硼小分子，能夠有效穿透表皮和真皮增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)炎癥細(xì)胞因子（如IL-4、IL-23、IL-31、IFN-γ、TNF-α等）水平的下降，抑制炎癥反應(yīng)［9］。但是，迄今為止在文獻(xiàn)中沒(méi)有類似的病例報(bào)道，因此需要該藥更廣泛的臨床應(yīng)用進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。本病例的不足之處在于患者不配合未作皮膚病理檢查。

厄洛替尼所致皮膚毒性反應(yīng)通常是難以避免的，盡管多數(shù)患者的皮損程度并不嚴(yán)重，在停藥后短期內(nèi)也可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，但不可否認(rèn)其是導(dǎo)致患者低依從性的重要因素之一。然而也有研究提出，厄洛替尼相關(guān)的皮炎可能是治療起反應(yīng)的一種預(yù)測(cè)性生理表現(xiàn)［10］。因此臨床用藥前充分告知患者可能的不良反應(yīng)以及皮膚科醫(yī)生積極干預(yù)皮損的發(fā)生發(fā)展將有利于厄洛替尼在相關(guān)疾病應(yīng)用中預(yù)期治療效果的實(shí)現(xiàn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-12-18）

（本文編輯：楊江瑜）