魏月清，吳婷婷，易碧蘭，李 紅

1.福建省立醫(yī)院，福建 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院

重癥監(jiān)護(hù) 室（ICU）后認(rèn)知障礙（post‐intensive care syndrome‐cognitive impairment，PICS‐CI）是指危重癥病人轉(zhuǎn)出ICU 后認(rèn)知能力下降，主要表現(xiàn)為記憶力減弱、執(zhí)行功能障礙、注意力不集中、精神運(yùn)動(dòng)速率降低、視覺空間能力及語(yǔ)言能力下降，是ICU 后綜合征中最常見的癥狀之一[1‐2]。已有研究表明，危重癥病人轉(zhuǎn)出ICU 后7 d 到156 個(gè)月的PICS‐CI 發(fā)生率為4.00%～62.00%[3‐4]，其最常見機(jī)制是細(xì)胞因子介導(dǎo)學(xué)說，即感染、休克等因素引起全身炎癥反應(yīng)，釋放大量的炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致大腦血腦屏障、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生大量的神經(jīng)炎癥因子，從而引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護(hù)因子水平降低[5‐6]。持續(xù)存在的神經(jīng)炎癥、神經(jīng)毒性、神經(jīng)可塑性減弱和膽堿能衰竭慢性狀態(tài)，最終可表現(xiàn)為長(zhǎng)期的ICU 獲得性認(rèn)知損害[7]。譫妄，尤其是長(zhǎng)時(shí)間的譫妄，是PICS‐CI 發(fā)生的最重要預(yù)測(cè)因子[4,8]，但譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間具體的劑量反應(yīng)關(guān)系尚未明確。本研究通過描述譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的劑量反應(yīng)關(guān)系，以期為PICS‐CI 的預(yù)防和早期干預(yù)提供依據(jù)，提高醫(yī)療資源配置效率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用方便抽樣的方法選取2019 年1 月—10 月福建省2 所三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院的271 例危重癥病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～80 歲；入住ICU時(shí)間≥48 h；轉(zhuǎn)出ICU 時(shí)意識(shí)清楚，能正常溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有神經(jīng)系統(tǒng)疾??；患有精神障礙、處于癡呆前期或有癡呆病史；患有智力障礙或因疾病遺留智力障礙；患有肝性腦病、肺性腦病、糖尿病高滲性昏迷、不明原因昏迷等可能影響認(rèn)知的疾??；心肺復(fù)蘇或心搏驟停后；有農(nóng)藥、藥物、乙醇中毒及酗酒史；有藥物濫用史，如安眠藥、麻醉藥等；存在視力、聽力或溝通交流障礙；不愿配合量表測(cè)試。本研究已獲得研究醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均自愿參加。

1.2 調(diào)查指標(biāo)

對(duì)病人性別、文化程度、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、膿毒癥發(fā)生情況、譫妄發(fā)生情況、睡眠質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能、C‐反應(yīng)蛋白（C‐reactive protein，CRP）、機(jī)械通氣時(shí)間、丙泊酚累積劑量進(jìn)行調(diào)查。1）譫妄發(fā)生情況：采用ICU 病人意識(shí)模糊評(píng)估法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM‐ICU）進(jìn)行評(píng)估。CAM‐ICU 主要用于判斷病人意識(shí)狀態(tài)是否改變、注意力有無障礙、思維是否混亂，該方法篩查譫妄準(zhǔn)確，評(píng)估時(shí)間短（平均2 min），在床邊直接評(píng)估，被認(rèn)為是ICU 譫妄篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Chanques 等[9]研究表明，2014 年發(fā)布的CAM‐ICU 更 新版本與《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5 版）》的譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)一致性高，Kappa 系數(shù)為0.86（0.86±0.05）；觀察者間高度一致性，Kappa 系數(shù)為0.87 (0.87±0.06)。Gusmao‐Flores 等[10]對(duì)CAM‐ICU 進(jìn) 行 的 系 統(tǒng) 評(píng) 價(jià) 表明其敏感度為80.0%，特異度為95.9%，診斷比值比為103.2。2）睡眠質(zhì)量：采用中文版理查茲‐坎貝爾睡眠問卷（Richards‐Campbell Sleep Questionnaire，RCSQ）進(jìn)行評(píng)估。中文版RCSQ 包括5 個(gè)條目，每個(gè)條目滿分為100 分，取5 個(gè)條目得分的平均分為最終得分，以75 分為界，得分越高表示睡眠質(zhì)量越好。該問卷內(nèi)容效度指數(shù)為0.840，間隔3 h 的重測(cè)信度組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.912，Cronbach's α 系 數(shù) 為0.874[11]。問 卷 條 目 數(shù)少，易于理解，測(cè)試簡(jiǎn)便，已廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外ICU 病人。3）病情嚴(yán)重程度 ：采用急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）進(jìn)行評(píng)價(jià)。APACHEⅡ由Knaus 等[12]于1985 年修訂，包括急性生理學(xué)評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分、年齡評(píng)分3 部分內(nèi)容，用于判斷病情輕重及評(píng)估預(yù)后情況，該量表操作方便，在床邊直接進(jìn)行，預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度高，評(píng)分總分為0～71 分，得分越高表示疾病越嚴(yán)重，預(yù)后越差。4）CRP：CRP 是一種血漿蛋白，是炎性細(xì)胞標(biāo)志物，主要在炎癥、感染和創(chuàng)傷等多種病理?xiàng)l件下由肝臟產(chǎn)生并分泌至血液中，主要的刺激因子為促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素‐6（IL‐6）。本研究CRP 測(cè)定采用西門子BNII 特定蛋白儀檢測(cè)，試劑為德國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的CRP 測(cè)定試劑盒，批號(hào)為OQIY21，測(cè)試方法為散射比濁法，正常值為0～3 mg/L。5）認(rèn)知功能：采用長(zhǎng)沙版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。長(zhǎng)沙版MoCA 由靳慧[13]于2011 年翻譯及修訂，包括視空間/執(zhí)行能力、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲記憶、定向7 個(gè)維度，滿分30 分，當(dāng)受試者受教育時(shí)間≤6 年時(shí)，在評(píng)分結(jié)果基礎(chǔ)上再加1 分以校正文化程度偏倚，總分以26 分為最佳截?cái)嘀担?6 分為認(rèn)知正常，靈敏度為96%，特異度為83%[14]。

1.3 資料收集方法

由1 名護(hù)理在職碩士研究生、3 名在ICU 工作5 年以上的全日制本科護(hù)士組成研究小組。小組成員統(tǒng)一由課題負(fù)責(zé)人和重癥護(hù)理專家進(jìn)行相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)和考核。CAM‐ICU 評(píng)分：病人入住ICU 期間每天09：00 和21：00 進(jìn)行評(píng)價(jià)；中文版RCSQ 評(píng)分：病人入住ICU 期間，在其清醒狀態(tài)下每天09:00 進(jìn)行評(píng)價(jià)，直至轉(zhuǎn)出ICU，計(jì)算平均分；長(zhǎng)沙版MoCA 評(píng)分：病人轉(zhuǎn)出ICU后7 d 進(jìn)行評(píng)價(jià)；病人性別、文化程度、年齡、BMI、膿毒癥發(fā)生情況、APACHE Ⅱ評(píng)分、CRP、機(jī)械通氣時(shí)間、丙泊酚累積劑量數(shù)據(jù)從醫(yī)院大數(shù)據(jù)平臺(tái)導(dǎo)出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.6.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；定性資料以頻數(shù)、百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析逐步校正潛在混雜因素的影響，并分析其變化是否存在趨勢(shì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用限制性立方樣條函數(shù)，選擇3 個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行擬合，構(gòu)建譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的劑量反應(yīng)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 不同譫妄持續(xù)時(shí)間病人相關(guān)指標(biāo)比較

271 例病人中有144 例病人發(fā)生了譫妄，譫妄發(fā)生率為53.14%。根據(jù)是否發(fā)生譫妄及譫妄持續(xù)時(shí)間將病人分為無譫妄（127 例）、譫妄持續(xù)時(shí)間<3 d（44 例）、譫妄持續(xù)時(shí)間3～6 d（53 例）、譫妄持續(xù)時(shí)間≥7 d（47例）共4 組，4 組病人的相關(guān)指標(biāo)比較結(jié)果見表1。

表1 不同譫妄持續(xù)時(shí)間病人相關(guān)指標(biāo)比較（n=271）

2.2 危重癥病人PICS‐CI發(fā)生影響因素的單因素分析

271例病人中有177例病人發(fā)生了PICS‐CI，PICS‐CI發(fā)生率為65.31%。根據(jù)病人PICS‐CI 發(fā)生情況將其分為PICS‐CI 組和非PICS‐CI 組，并進(jìn)行病人PICS‐CI發(fā)生影響因素的單因素分析，結(jié)果見表2。

表2 危重癥病人PICS‐CI 發(fā)生影響因素的單因素分析（n=271）

2.3 譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 的關(guān)聯(lián)分析

將病人PICS‐CI 發(fā)生影響因素的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量以及既往研究中常見的危險(xiǎn)因素作為混雜因素進(jìn)行控制，探討譫妄持續(xù)時(shí)間對(duì)PICS‐CI的獨(dú)立影響作用。自變量賦值：膿毒癥發(fā)生情況（無=0，有=1），文化程度（小學(xué)以下=0，小學(xué)=1，初中=2，高中/中專=3，?？萍耙陨?4）；年齡、中文版RCSQ 評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、丙泊酚累積劑量、CRP 原值代入。

通過3 個(gè)模型（模型1 為譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI的關(guān)系；模型2 在模型1 基礎(chǔ)上調(diào)整了機(jī)械通氣時(shí)間變量；模型3 在模型2 基礎(chǔ)上繼續(xù)調(diào)整了年齡、膿毒癥發(fā)生情況、丙泊酚累積劑量、中文版RCSQ 評(píng)分、CRP、文化程度變量）逐步校正潛在混雜因素后，譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間仍存在關(guān)聯(lián)，且譫妄持續(xù)時(shí)間<3 d 的病人發(fā)生PICS‐CI 的風(fēng)險(xiǎn)為無譫妄病人的4.522 倍，譫妄持續(xù)時(shí)間3～6 d 的病人發(fā)生PICS‐CI 的風(fēng)險(xiǎn)為無譫妄病人的5.469 倍，譫妄持續(xù)時(shí)間≥7 d 的病人發(fā)生PICS‐CI 的風(fēng)險(xiǎn)為無譫妄病人的14.476 倍。隨著譫妄持續(xù)時(shí)間增加，病人發(fā)生PICS‐CI 的風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)，趨勢(shì)性檢驗(yàn)Ptrend<0.001，提示上升趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 譫妄持續(xù)時(shí)間與潛在混雜因素Logistic 回歸分析

2.4 采用限制性立方樣條構(gòu)建譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI間的劑量反應(yīng)關(guān)系

采用限制性立方樣條函數(shù)，選擇3 個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行擬合，構(gòu)建譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的劑量反應(yīng)關(guān)系。非線性檢驗(yàn)P=0.036 8，表明譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI間的關(guān)聯(lián)為非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。隨著譫妄持續(xù)時(shí)間增加，PICS‐CI 發(fā)生率增加，而后趨于平穩(wěn)并處于較高水平，提示可能存在潛在閾值。見圖1。

圖1 譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI間的劑量反應(yīng)關(guān)系

3 討論

3.1 ICU 病人譫妄發(fā)生率及對(duì)病人的遠(yuǎn)期影響

國(guó)內(nèi)外研究表明，ICU 病人譫妄發(fā)生率為33.1%～87.0%[15‐18]。本 研 究 發(fā) 現(xiàn)，ICU 病 人 譫 妄 發(fā) 生率為53.14%，與已有研究結(jié)果[15‐18]一致。長(zhǎng)時(shí)間的譫妄持續(xù)狀態(tài)是PICS‐CI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4,8]。PICS‐CI 的發(fā)生會(huì)影響病人身體康復(fù)、心理健康、日常生活能力，妨礙病人重返工作崗位，降低病人自身及其親屬的生活質(zhì)量[19‐21]。此外，已有研究顯示，神經(jīng)認(rèn)知障礙還會(huì)增加病人再入院率[22]，造成重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。探討譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的關(guān)系有利于醫(yī)務(wù)人員針對(duì)PICS‐CI 高危人群進(jìn)行早期干預(yù)，改善病人遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

3.2 譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間存在非線性關(guān)聯(lián)，譫妄持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，PICS‐CI 發(fā)生率越高，而后趨于平穩(wěn)并維持在較高水平。提示在ICU 住院期間，譫妄持續(xù)時(shí)間可以獨(dú)立預(yù)測(cè)PICS‐CI[23]。邵聰?shù)萚24]研究表明，譫妄病人PICS‐CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為無譫妄病人的13.201 倍。Girard 等[25]對(duì)機(jī)械通氣病人研究后發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于機(jī)械通氣時(shí)間而言，譫妄持續(xù)時(shí)間更可能是危重病人長(zhǎng)期認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，譫妄持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為2 d 時(shí)，3 個(gè)月和12 個(gè)月隨訪中分別有79%和71%的病人發(fā)生了認(rèn)知障礙。Pandharipande等[26]在病人轉(zhuǎn)出ICU 后的3 個(gè)月和12 個(gè)月對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知與執(zhí)行功能測(cè)試，結(jié)果顯示，更長(zhǎng)的譫妄持續(xù)時(shí)間與較差的認(rèn)知功能獨(dú)立相關(guān)。從神經(jīng)影像學(xué)角度來看，病人在ICU 住院期間譫妄持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（3 d），其在出院時(shí)和出院后3 個(gè)月時(shí)顯示腦萎縮，海馬和上額葉體積變小，造成整體認(rèn)知功能及執(zhí)行功能變差[27]；Morandi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，譫妄持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（3 d）的病人在出院時(shí)和出院后3 個(gè)月時(shí)顯示胼胝體和內(nèi)囊中白質(zhì)丟失，可能造成出院3 個(gè)月和出院1 年時(shí)的認(rèn)知功能變差。本研究將譫妄持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分組，可以更加準(zhǔn)確地描述譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。

3.3 譫妄的預(yù)防與管理

已有研究顯示，30%～40% 的譫妄是可以預(yù)防的[29]，通過非藥物預(yù)防措施，如自主覺醒試驗(yàn)、自主呼吸試驗(yàn)、譫妄監(jiān)測(cè)與管理、早期活動(dòng)等進(jìn)行干預(yù)，譫妄發(fā)生率可降低近50%[30]。近年來多項(xiàng)指南推薦“ABCDEF”集束化措施，A 即疼痛評(píng)估、預(yù)防和管理，B 即自主覺醒和自主呼吸試驗(yàn)，C 即鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑的選擇，D 即譫妄評(píng)估、預(yù)防和管理，E 即早期活動(dòng)和鍛 煉，F(xiàn) 即 家 庭 參 與[31‐33]。有 專 家 建 議 更 新“ABCDEF”集束化措施，添加1 個(gè)“R”，即優(yōu)化呼吸機(jī)設(shè)置，做好呼吸驅(qū)動(dòng)控制，形成“ABCDEF‐R”集束化措施，以更好地管理急性呼吸窘迫綜合征及其他所有機(jī)械通氣病人[34]。臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)譫妄的預(yù)防、評(píng)估、監(jiān)測(cè)和管理。通過實(shí)施預(yù)防譫妄的集束化措施，降低譫妄發(fā)生率，減少譫妄持續(xù)時(shí)間，降低PICS‐CI 發(fā)生率。

4 小結(jié)

ICU 住院期間發(fā)生的譫妄會(huì)增加ICU 轉(zhuǎn)出病人PICS‐CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，譫妄持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，PICS‐CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。在ICU 住院期間譫妄的預(yù)防、評(píng)估、監(jiān)測(cè)和管理尤為重要。本研究局限性在于僅調(diào)查了同一區(qū)域的2 所醫(yī)院，樣本量不大，未能找出譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的潛在閾值。在未來研究中，應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究，進(jìn)一步探討譫妄持續(xù)時(shí)間與PICS‐CI 間的關(guān)系，尋找閾值，提高預(yù)測(cè)效應(yīng)。