張卉,鄭典,甘世保,索智敏

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 消化內(nèi)科,河南 開封475000

急性膽管炎(acute cholangiths,AC)作為消化系統(tǒng)常見的疾病之一,是由于膽道感染引起的一種全身炎癥性疾病,而膽總管結(jié)石則是急性膽管炎最為常見的病因。早期準(zhǔn)確評估急性膽管炎患者病情的嚴(yán)重程度,給予合理的抗生素治療以及內(nèi)鏡下引流是提高患者生存率的關(guān)鍵。代謝綜合征(metabolic syndrom,MS)是由于各種代謝異常所引起的一組臨床綜合征,主要包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥等,目前人們將其作為是否存在代謝異常的標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過分析代謝性因素與膽總管結(jié)石伴急性膽管炎發(fā)病的相關(guān)性及比較不同嚴(yán)重程度膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的臨床特征,探索代謝性因素對膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)測價(jià)值,可在一定程度上指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年12 月于河南大學(xué)淮河醫(yī)院住院患者臨床資料,診斷符合膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的患者共363 例,其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者有316 例。隨機(jī)收集同期來院體檢的人群資料共2 515 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18 歲。②通過腹部超聲、上腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)或磁共振膽胰管成像(MRCP)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術(shù)(ERCP)等影像學(xué)檢查明確診斷為膽總管結(jié)石患者。③全身炎癥反應(yīng)(符合①和②中任意一項(xiàng)即可):①體溫＞38℃和(或)寒戰(zhàn);②實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞值＜4×109/L 或＞10×109/L,C-反應(yīng)蛋白≥1 g/L。④符合膽汁淤積表現(xiàn)(符合①和②中任意一項(xiàng)即可):①總膽紅素(TBIL)≥34.2μmol/L;②谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)＞1.5×正常值上限;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞1.5×正常值上限;谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)＞1.5×正常值上限;堿性磷酸酶(ALP)＞1.5×正常值上限。⑤河南大學(xué)淮河醫(yī)院初次診斷為膽總管結(jié)石伴急性膽管炎或外院診斷但未進(jìn)行任何治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):①一般資料不全;②影像學(xué)或其他檢查發(fā)現(xiàn)有膽道解剖異常、非結(jié)石所致的其他良性及惡性狹窄;③合并有惡性腫瘤;④其他原因引起的急性膽管炎;⑤除膽道外合并有其他部位感染;⑥既往存在慢性肝胰疾病、慢性腎臟病及自身免疫性疾病;⑦既往有膽道疾病病史;⑧孕婦。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法及步驟

收集住院患者資料,其中納入膽總管結(jié)石伴急性膽管炎316例作為實(shí)驗(yàn)組;隨機(jī)收集同期來院體檢資料完善的病例2 515例作為對照組。對兩組所患代謝綜合征情況進(jìn)行分析,比較其差異。根據(jù)急性膽管炎的嚴(yán)重程度將實(shí)驗(yàn)組分為輕度組、中度組、重度組,對3組所患代謝綜合征的比例進(jìn)行比較,探索代謝異常與膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

因3組進(jìn)行比較時(shí)輕度組、中度組患代謝綜合征的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以將輕度組和中度組膽管炎患者合并為非重度組,非重度組與重度組進(jìn)行對比分析,比較兩組間一般資料及一些臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異,并繪制ROC 曲線,計(jì)算相關(guān)指標(biāo)的AUC值、特異性、敏感性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS 25.0。計(jì)量資料,數(shù)據(jù)分布呈正態(tài)或近似于正態(tài)時(shí),兩個(gè)獨(dú)立樣本間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較用單因素方差分析,以x±s表示;不滿足正態(tài)分布時(shí),兩個(gè)獨(dú)立樣本間的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn),多組間比較使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),以M(Q1,Q3)表示,若需要多組間兩兩比較,則采用Bonferroni校正的Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。對于計(jì)數(shù)資料,兩組之間采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析,多組比較采用Bonferroni校正的卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析,以N(Percent)表示。多因素分析構(gòu)建logistic回歸方程。所有數(shù)據(jù)均以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并繪制ROC 曲線,計(jì)算曲線下面積、特異性和敏感性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

本研究共納入患者2 831 人。其中包括男性患者1 137 人(40.2%),女性患者1 694 人(59.8%),實(shí)驗(yàn)組與對照組在性別構(gòu)成比例上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、患MS人數(shù)上進(jìn)行比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表1。將年齡、BMI及代謝綜合征納入到多因素Logistic回歸方程中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,合并代謝綜合征及BMI值的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表2。

表1 兩組一般資料的單因素分析

表2 兩組各指標(biāo)多因素logistic分析

2.2 膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情嚴(yán)重程度與MS的關(guān)系

本研究中膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者有316例,根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》對入組患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級,其中輕度80 例,中度190 例,重度46 例。對3組患有代謝綜合征所占比例進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),3組所患代謝綜合征的比例在總體水平上進(jìn)行比較具有明顯差異(P＜0.001)。輕度組與中度組進(jìn)行比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);重度組分別與輕度組、中度組比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表3。

表3 3組膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患代謝綜合征比較〔n(%)〕

因輕度組、中度組患代謝綜合征的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以將輕度組和中度組合并為非重度組,非重度組共270 例,重度組共46 例。對兩組所患代謝綜合征情況進(jìn)行分析,非重度組患代謝綜合征有148人(54.8%),重度組患代謝綜合征有46人(91.3%),兩組進(jìn)行比較,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001),見表4。

表4 非重度膽管炎與重度膽管炎患代謝綜合征比較〔n(%)〕

2.3 膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者代謝指標(biāo)分析

將膽總管結(jié)石合并急性膽管炎患者劃分為非重度組、重度組,對兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、平均動(dòng)脈壓等一般資料進(jìn)行比較,同時(shí)納入WBC、中性粒細(xì)胞(N)、NLR、PLT、PCT、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、ALT、AST、GGT、ALP、總膽汁酸、血脂、脂蛋白、血糖等臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,年齡、PCT、空腹血糖、NLR、TBIL、DBIL、三酰甘油、中性粒細(xì)胞的值在重度膽管炎組均顯著高于非重度膽管炎組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),非重度膽管炎組載脂蛋白-A1(Apo-A1)、PLT、HDL 的值均顯著高于重度膽管炎組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

將年齡、PCT、空腹血糖、NLR、TBIL、DBIL、三酰甘油、N、Apo-A1、PLT、HDL 構(gòu)建logistic 回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn):年齡、PCT、空腹血糖、NLR、Apo-A1、PLT、HDL 為預(yù)測重癥急性膽管炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而TBIL、DBIL、三酰甘油、中性粒細(xì)胞值在多因素分析中差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中年齡、PCT、空腹血糖、NLR 的升高及Apo-A1、PLT、HDL 的降低將會增加重度急性膽管炎患病的風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.05),見表5、表6、表7、表8。

表6 非重度組與重度組代謝性因素分析

表7 非重度組與重度組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

表8 非重度組與重度組各指標(biāo)多因素logistics分析

2.4 代謝指標(biāo)對重度膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的預(yù)測價(jià)值

分別繪制年齡、PCT、空腹血糖、NLR、PLT、HDL、Apo-A1的ROC 曲線,評估其預(yù)測價(jià)值。通過計(jì)算ROC 曲線面積可知:降鈣素原的曲線下面積(AUC)為0.833,敏感性為82.6%,特異性為73.0%(95%CI:0.775～0.891,P＜0.001);NLR 的AUC為0.826,敏感性為78.3%,特異性為75.2%(95%CI:0.761～0.890,P＜0.001);年齡的AUC為0.804,敏感性是76.1%,特異性是71.8%(95%CI:0.726～0.881,P＜0.001);空腹血糖AUC為0.806,敏感性為73.9%,特異性為70.0%(95%CI:0.736～0.877,P＜0.001);血小板的AUC是0.759,敏感性是77.0%,特異性為67.4% (95%CI:0.695～0.824,P＜0.001);高密度脂蛋白AUC 為0.755,敏感性為69.6%,特異性為71.7% (95%CI:0.690～0.820,P＜0.001);載脂蛋白-A1 的AUC 為0.749,敏感性為75.6%,特異性為67.4%(95%CI:0.672～0.826,P＜0.001)見表9。

表9 各指標(biāo)對重度膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的預(yù)測價(jià)值

3 討論

AC是發(fā)生于膽道的全身性感染性疾病,主要由膽管結(jié)石、膽管良惡性狹窄、胰腺腫瘤、寄生蟲、十二指腸憩室、手術(shù)等各種可引起膽道通暢性受阻的因素導(dǎo)致,其中膽總管結(jié)石是最常見的病因[1]。若梗阻未及時(shí)解除,可迅速發(fā)展為重度急性膽管炎,30 d內(nèi)死亡率高達(dá)8.4%[2]。由于重度急性膽管炎的高死亡率,早期預(yù)測AC的嚴(yán)重程度,及時(shí)解除膽道梗阻、給予合理的抗菌藥物治療,阻斷細(xì)菌及毒素進(jìn)入血液引起的炎癥反應(yīng)是有效降低死亡率的關(guān)鍵[3]。

代謝綜合征(MS)作為一種血栓前狀態(tài)和促炎狀態(tài),其特征是炎性細(xì)胞因子活性增加。在肥胖患者及糖尿病患者中,IL-6 水平常常被檢測出有升高趨勢[4],這將使機(jī)體長期處于亞臨床炎癥狀態(tài)。國內(nèi)外也有研究[5-6]表明,MS會增加膽石癥的患病風(fēng)險(xiǎn),從而導(dǎo)致膽總管結(jié)石伴急性膽管炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。本研究通過對膽總管結(jié)石伴急性膽管炎合并代謝綜合征情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,代謝綜合征能夠增加膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),尤其是重度患者。因此,當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂時(shí),發(fā)生膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的概率將會明顯增加,并且更容易使病情進(jìn)展為重度膽管炎。

本研究結(jié)果顯示,隨著年齡的增高,膽總管結(jié)石伴急性膽管炎進(jìn)展為重度的風(fēng)險(xiǎn)越大,這一結(jié)果與2013年及2018年指南所發(fā)布的內(nèi)容相一致。這可能與高齡患者免疫功能低下,對疾病的抵抗能力減弱有關(guān),且相對于青、中年患者,老年人因?yàn)槠渖硭ネ?反應(yīng)不敏感,所以癥狀往往表現(xiàn)并不典型,加上高齡患者多合并有呼吸及心腦血管系統(tǒng)等方面的基礎(chǔ)疾病,使病情更為兇險(xiǎn)[7]。近年來有研究[8-9]表明,血小板除了在止血、凝血等方面發(fā)揮重要作用外,在炎癥反應(yīng)的過程中也扮演著極其重要的角色,多數(shù)嚴(yán)重感染特別是細(xì)菌感染的患者中,血小板計(jì)數(shù)會明顯降低。本研究結(jié)果顯示,重度AC較非重度AC血小板計(jì)數(shù)明顯減少,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0,05)。計(jì)算ROC 曲線,其AUC為0.759,敏感性為77.0%,特異性為67.4%。表明了當(dāng)發(fā)生AC時(shí),血小板的減少可以作為其病情嚴(yán)重程度的有效預(yù)測因子。

在急性細(xì)菌性感染特別是在膿毒血癥時(shí),白細(xì)胞總數(shù)往往受到多重因素的影響,并不能表現(xiàn)出良好的特異性。近年來有學(xué)者[10]認(rèn)為,NLR 可以作為早期評估全身炎癥性疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)良好指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情進(jìn)展至重度時(shí),NLR 將會明顯升高(P＜0.05)。由此可以得出,在發(fā)生膽總管結(jié)石伴急性膽管炎時(shí),NLR 值對于病情的嚴(yán)重程度具有預(yù)測價(jià)值。

PCT是降鈣素的前體物質(zhì),越來越多的證據(jù)表明,PCT水平的高低或許能夠更好地預(yù)測急性感染的存在和嚴(yán)重程度[11-12]。本研究結(jié)果顯示,重度膽管炎患者的PCT水平較非重度膽管炎患者升高,并且隨著病情嚴(yán)重程度的進(jìn)展,PCT水平呈現(xiàn)出上升趨勢。這可能是因?yàn)槟懣偣芙Y(jié)石伴急性膽管炎多為細(xì)菌性感染,若不及時(shí)處理致使細(xì)菌逆行進(jìn)入血液循環(huán),將會迅速進(jìn)展為膿毒血癥[13],而在這個(gè)過程中機(jī)體產(chǎn)生的各種炎癥因子刺激細(xì)胞產(chǎn)生PCT,使血清中的PCT水平迅速升高。因此,連續(xù)監(jiān)測PCT 的變化,可以有效地評估AC的病情變化程度。

血漿高密度脂蛋白(HDL)是一種結(jié)構(gòu)細(xì)小、致密并且富含蛋白質(zhì)的脂蛋白,其主要由脂核周圍的兩種蛋白質(zhì)載脂蛋白A1(Apo-A1)和載脂蛋白A2(Apo A 2)組成。有研究[14]顯示,膽總管結(jié)石引起的急性膽管炎是一種由細(xì)菌性感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)性疾病,當(dāng)致病菌通過膽道進(jìn)入血液循環(huán),其自身所產(chǎn)生的病原體相關(guān)脂質(zhì)體(革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁的脂磷壁酸和革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖)將會被人體循環(huán)中的脂蛋白中和,從而降低免疫細(xì)胞的促炎反應(yīng),而其中以HDL 的親和力最強(qiáng)。HDL 通過其高親和性與脂多糖或脂磷壁酸結(jié)合形成復(fù)合物,中和其毒性,在這個(gè)過程將會使循環(huán)中的HDL被大量消耗[15]。因此,HDL 可作為預(yù)測膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo),炎癥反應(yīng)越重,HDL水平越低[16]。一些研究[17]也表明,體內(nèi)Apo-A1水平與全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)呈負(fù)相關(guān),并且隨著器官衰竭的數(shù)量增加,Apo-A1 水平將隨之降低,這與我們的研究結(jié)果相一致。我們對膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者脂蛋白水平進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,相對于非重度膽管炎患者,重度組體內(nèi)HDL及Apo-A1水平明顯降低,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示HDL與Apo A I對膽總管結(jié)石伴急性膽管炎的嚴(yán)重程度具有一定的預(yù)測價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示,重度組膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者的整體空腹血糖水平明顯高于非重度組(P＜0.05),提示空腹血糖水平對膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情嚴(yán)重程度具有預(yù)測價(jià)值。這可能與機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí),產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸,刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌,出現(xiàn)應(yīng)激性血糖升高有關(guān)[18]。

綜上所述,通過本研究我們發(fā)現(xiàn),除了既往文獻(xiàn)中提到的年齡、PCT、PLT 等因素外,在不同嚴(yán)重程度膽總管結(jié)石伴急性膽管炎中,HDL、Apo-A1、空腹血糖、NLR 也是其病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這些指標(biāo)可能是臨床中評估膽總管結(jié)石伴急性膽管炎病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)測因子。然而本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,入組病例數(shù)量有限,分析出來的數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定的誤差,在未來仍需進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性研究來驗(yàn)證。