孔璨?彭輝

【摘要】目的 探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者的治療效果。方法 選取STEMI合并HFpEF患者120例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各60例，治療組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，對(duì)照組予以纈沙坦治療，連續(xù)治療6個(gè)月，記錄2組治療前及治療后1、3、6個(gè)月的靜息心率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平［血漿N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血清生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）、血清親環(huán)素A］、左心室舒張功能指標(biāo)［左心房容積指數(shù)（LAVI）、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣?舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度（E/e）］、UCG指標(biāo)［LVEF、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）］以及隨訪期間發(fā)生的不良反應(yīng)（睡眠障礙、心悸、低血壓）。結(jié)果 2組治療后1、3、6個(gè)月心率水平均隨時(shí)間推移而不斷改善，但2組相同時(shí)間點(diǎn)心率水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 > 0.05）。治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，治療組NT-proBNP、GDF-15、親環(huán)素A水平、LVEF較對(duì)照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；治療后3、6個(gè)月時(shí)，治療組左心室舒張功能指標(biāo)（LAVI、E/e）、UCG指標(biāo)（LVPW、LVESD、LVEDD）較對(duì)照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 < 0.05）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=2.679，P = 0.749）。結(jié)論 STEMI合并HFpEF患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效改善左心室舒張功能、改善左心室重構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng)且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】沙庫(kù)巴曲纈沙坦；急性ST段抬高型心肌梗死；射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭；心室重構(gòu)

Clinical efficacy of sacubitril/valsartan in treatment of acute STEMI complicated with HFpEF Kong Can， Peng Hui. Department of Cardiovascular Medicine， People s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830000， China

Corresponding author， Peng Hui， E-mail： lucy-ph@163.cm

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of sacubitril/valsartan in the treatment of acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） complicated with heart failure preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 120 STEMI patients complicated with HFpEF were selected and randomly divided into the treatment and control groups. In the treatment group， patients were treated with sacubitril/valsartan and their counterparts in the control group were treated with valsartan for 6 months. The resting heart rate（HR），laboratory indexe（plasma N-terminal type B natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） concentration， serum growth and differentiation factor-15 （GDF-15） concentration and serum cyclophilin A （CypA） concentration）， left ventricular diastolic function indexes（left atrial volume index （LAVI）， the ratio of early diastolic mitral valve flow velocity and early diastolic mitral valve ring movement velocity （E/e））， ultrasound cardiogram （UCG） indexes （left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular posterior wall thickness （LVPW）， left ventricular end-systolic internal diameter （LVESD） and left ventricular end-diastolic internal diameter （LVEDD））， and adverse events occurring during follow-up were recorded between two groups before and 1， 3 and 6 months after treatment with sacubitril/valsartan. Results In two groups， the resting HR was improved at 1， 3 and 6 months after corresponding treatment， and no significant difference was observed in the resting HR at the same time points between two groups （all P > 0.05）. At 1， 3 and 6 months after treatment， NT-proBNP， GDF-15 and CypA levels and LVEF in the treatment group were significantly improved compared to the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. At 3 and 6 months after treatment， the left ventricular diastolic function indexes （LAVI and E/e） and UCG indexes （LVPW， LVESD and LVEDD） were more significantly improved than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The incidence of adverse events （sleep disorder， palpitation and hypotension） was not significantly different between two groups （χ2 = 2.679， P = 0.749）. Conclusions Application of sacubitril/valsartanis an efficacious and safe treatment for STEMI patients complicated with HFpEF， which can effectively improve left ventricular diastolic function， enhance left ventricular remodeling and inhibit inflammatory response.

【Key words】 Sacubitril/valsartan； Acute ST-segment elevation myocardial infarction； Heart failure preserved ejection fraction；Ventricular remodeling

AMI是危害我國(guó)居民心血管健康的常見(jiàn)急危重癥，近年來(lái)，其發(fā)病率與病死率呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)，心肌梗死后常會(huì)伴隨炎癥因子釋放、心室重構(gòu)、心室功能障礙從而導(dǎo)致心力衰竭［1］。歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南指出，在心力衰竭人群中約50%為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF），部分可能進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭，導(dǎo)致預(yù)后不良，需盡早糾正心力衰竭并阻止其進(jìn)一步發(fā)展［2］。

因此急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并HFpEF患者應(yīng)盡早行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，以減少心肌細(xì)胞壞死及盡早使用藥物抑制和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能顯得尤為重要［3］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶的抑制劑，在抑制RASS系統(tǒng)的同時(shí)可有效抑制利鈉肽的降解，目前中國(guó)專家共識(shí)已推薦其用于射血分?jǐn)?shù)低于正常值的心力衰竭患者，但其能否抑制和逆轉(zhuǎn)STEMI合并HFpEF患者心肌的重構(gòu)，改善患者心功能，相關(guān)研究仍舊較少［4-6］。因此本研究旨在探討早期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)STEMI合并HFpEF患者的治療效果。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2021年2月至2022年2月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的STEMI成功行急性PCI治療且合并HFpEF的患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)并于發(fā)病6 h內(nèi)成功行急診PCI治療且罪犯血管TIMI血流3級(jí)；③心功能分級(jí)（Killip分級(jí)）Ⅱ～Ⅲ級(jí)［5-6］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦、纈沙坦、任何輔料過(guò)敏者；②存在ACEI/ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者；③遺傳性/特發(fā)性血管性水腫患者；④重度肝功能損害、膽汁性肝硬化、膽汁淤積患者；⑤中期、晚期妊娠患者；⑥雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；⑦血壓低于90/60 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa）；⑧惡性腫瘤；⑨精神或認(rèn)知功能障礙；⑩肺栓塞；?重癥感染；?貧血（血紅蛋白濃度：男性 < 120 g/L、女性 < 110 g/L）；?自身免疫性疾??；?腦血管疾病患者；?Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯；?既往接受過(guò)PCI治療的患者；?慢性腎功能不全尿毒癥期；?既往行先天性心臟病手術(shù)的患者。

采用隨機(jī)數(shù)表法將研究對(duì)象分為治療組和對(duì)照組各60例，2組患者治療前一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：KY20180118156），所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情并已簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

研究對(duì)象均參照指南予以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┒?jí)預(yù)防治療、標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療［5-6］。對(duì)照組予以纈沙坦（海南皇隆制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050508，規(guī)格：80 mg/片）治療，起始劑量為40 mg，每日2次，后根據(jù)血壓可調(diào)整用量為80 mg，每日2次。治療組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20190002，規(guī)格100 mg/片）治療，起始劑量為50 mg，每日2次，后根據(jù)血壓調(diào)整，最大劑量為200 mg，每日2次。

三、觀察指標(biāo)

2組治療前及治療后1、3、6個(gè)月，檢測(cè)患者靜息心率、實(shí)驗(yàn)指標(biāo)、左心室舒張功能指標(biāo)、UCG指標(biāo)。靜息心率水平：使用麥迪克斯（MECG-300）心電圖儀檢測(cè)靜息心率（安靜休息30 min，近期未飲用咖啡、濃茶、功能性飲料等）。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：檢測(cè)血漿N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血清生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）、血清親環(huán)素A水平。NT-proBNP檢測(cè)：抽取患者靜脈全血，5 min內(nèi)使用FLEX 全自動(dòng)熒光免疫分析儀，通過(guò)免疫熒光法測(cè)定。GDF-15、親環(huán)素 A檢測(cè)：晨起時(shí)取空腹靜脈血4～5 mL，20 min內(nèi)使用離心機(jī)以3 000 r/min離心15 min，取上清液于-80℃冰箱中保存，后期批量使用ELISA法檢測(cè)，試劑盒廠家：上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

左心室舒張功能指標(biāo)：使用Vivid E9（GE公司）心臟彩超儀，應(yīng)用脈沖多普勒測(cè)量舒張?jiān)缙诙獍昵跋蜓魉俣?，?yīng)用組織多普勒測(cè)量二尖瓣環(huán)的運(yùn)動(dòng)速度并計(jì)算舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣?舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度（E/e）；以改良Simpson法測(cè)量左心房容積并計(jì)算左心房容積指數(shù)（LAVI）。

UCG指標(biāo)：使用Vivid E9（GE公司）心臟彩超儀，以改良Simpson法測(cè)量LVEF、應(yīng)用M型超聲在左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室后壁厚度（LVPW）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

四、觀察并記錄治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)主要包括睡眠障礙（睡眠量的不正常、睡眠中的發(fā)作性異常）、心悸（心慌不安、心跳劇烈、不能自主、呈一過(guò)性和陣發(fā)性）、低血壓。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析（時(shí)間點(diǎn)的比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療組和對(duì)照組基線資料的比較

治療組和對(duì)照組治療前一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

二、治療組和對(duì)照組靜息心率水平比較

治療組和對(duì)照組靜息心率水平的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_組間 = 0.095，P_組間= 0.758），2組患者心率隨時(shí)間的推移有降低的趨勢(shì)（F_時(shí)間=?2 120.32，P_時(shí)間< 0.001），分組與時(shí)間有交互效應(yīng)（F_交互= 11.120，P_交互< 0.001）。見(jiàn)表2。

三、治療組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

治療組和對(duì)照組NT-proBNP、GDF-15、親環(huán)素A 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_{NT-proBNP組間}= 134.581，P < 0.001；F_GDF-15組間= 26.627，P < 0.001； F_{親環(huán)素A組間}= 10.981，P < 0.001）。上述指標(biāo)隨時(shí)間的推移均有降低的趨勢(shì)（F_{NT-proBNP時(shí)間}= 16 485.643，P_時(shí)間< 0.001；F_{GDF-15時(shí)間}= 42 542.193，P_時(shí)間< 0.001；?F_{親環(huán)素A時(shí)間}= 19 799.202，P_時(shí)間 < 0.001），分組與時(shí)間有交互效應(yīng)（FNT-proBNP_交互= 336.156 ，P_交互< 0.001；F_GDF-15交互= 82.293，P_交互< 0.001； F_{親環(huán)素A交互}= 58.188，P_交互< 0.001）。見(jiàn)表2。

四、治療組和對(duì)照組左心室舒張功能指標(biāo)比較

治療組和對(duì)照組LAVI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_組間= 7.592，P_組間＝ 0.007），2組E/e比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_組間= 1.778，P_組間＝ 0.185）。2組的左心室舒張功能指標(biāo)（LAVI、E/e）隨時(shí)間的推移均有降低的趨勢(shì)（F_{LAVI時(shí)間}= 36 603.523，P_時(shí)間< 0.001； F_{E/e時(shí)間}= 270.977，P_時(shí)間< 0.001），分組與時(shí)間有交互效應(yīng)（F_LAVI交互 = 7 120.166，P_交互 < 0.001；F_E/e交互= 22.532，P_交互< 0.001）。見(jiàn)表3。

五、治療組和對(duì)照組UCG指標(biāo)比較

治療組和對(duì)照組的LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_LVEF組間= 300.050，P_組間LVEDD組間= 29.623，P_組間< 0.001；F_LVESD組間= 29.439，P_組間< 0.001），2組LVPW比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F_組間= 0.560，P_組間= 0.456）。2組的UCG指標(biāo)隨時(shí)間的推移均有改善的趨勢(shì)（F_{LVEF時(shí)間}= 5 922.636，P_時(shí)間 < 0.001；F_{LVPW時(shí)間}=1 015.968，P_時(shí)間< 0.001；F_{LVEDD 時(shí)間}= 5 055.178，P_時(shí)間< 0.001；F_{LVESD時(shí)間}= 2 297.831，P_時(shí)間< 0.001），分組與時(shí)間有交互效應(yīng)（F_LVEF交互= 340.743，P_交互< 0.001；F_LVPW交互= 73.669，P_交互< 0.001；F_LVEDD交互= 670.388 ，P_交互< 0.001；F_LVESD交互= 252.321，P_交互< 0.001）。見(jiàn)表4。

六、治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

隨訪過(guò)程中，治療組睡眠障礙5例、心悸5例、低血壓6例；對(duì)照組睡眠障礙5例、心悸3例、低血壓2例，2組低血壓均可通過(guò)調(diào)整藥物用量后糾正，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ² = 2.679，P = 0.749）。

討論

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》指出，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，接近居民死因的50%，AMI從中占據(jù)著重要的位置，其最常見(jiàn)的并發(fā)癥即心力衰竭［1，7］。目前研究認(rèn)為，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素［8］。因此適度抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活以及改善心室的重構(gòu)，對(duì)于STEMI合并HFpEF患者而言顯得至關(guān)重要。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有抑制心室重構(gòu)、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等多重作用［9］。但國(guó)內(nèi)專家共識(shí)和指南并沒(méi)有明確將其推薦用于STEMI或HFpEF患者的治療［4-6］。

GDF-15是生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子大家族中的一員，主要執(zhí)行生長(zhǎng)及自我修復(fù)的工作，當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺血、缺氧情況下時(shí)，GDF-15可呈現(xiàn)高水平表達(dá)，啟動(dòng)自我保護(hù)程序，通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥反應(yīng)，以保護(hù)缺血心肌、減少心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷，抑制心肌細(xì)胞的凋亡及重構(gòu)［10-12］。

親環(huán)素A是較早發(fā)現(xiàn)的親環(huán)類蛋白之一，正常情況下主要分布于胞質(zhì)中，在心血管系統(tǒng)方面，親環(huán)素A可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)，其水平偏高是PCI術(shù)后患者近期發(fā)生缺血性并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素［13］。當(dāng)缺血性事件發(fā)生時(shí)，親環(huán)素A大量釋放入血，激活單核細(xì)胞系統(tǒng)并分泌大量炎癥因子，加重心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，使患者病情惡化［14］。

本研究結(jié)果顯示，2組的心率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、左心室舒張功能指標(biāo)、UCG指標(biāo)均隨時(shí)間而不斷改善，其中在治療后1個(gè)月時(shí)，治療組即較對(duì)照組可明顯降低NT-proBNP及親環(huán)素A水平、改善血清GDF-15濃度及LVEF并將優(yōu)勢(shì)一直持續(xù)到隨訪結(jié)束，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯減少STEMI合并HFpEF患者炎癥因子的釋放、改善心肌重構(gòu)及心功能，這與茹松超等［11］和閆少華等［15］的研究結(jié)果相似。治療3個(gè)月后，治療組患者的左心室舒張功能指標(biāo)，UCG指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，這一優(yōu)勢(shì)同樣持續(xù)到隨訪結(jié)束，這說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效改善STEMI合并HFpEF患者左心室舒張功能、抑制并逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，這與朱炳豹等［16］的研究結(jié)果相同。各隨訪時(shí)間點(diǎn)，2組患者心率水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是伊伐布雷定的使用強(qiáng)化了對(duì)心率的控制，使得沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)改善心功能而降低心率的作用難以顯現(xiàn)；2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究缺點(diǎn)如下：?jiǎn)沃行难芯?；未?duì)患者的生存率、心功能評(píng)級(jí)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；因考慮研究對(duì)象均處于AMI急性期，未完善6分鐘步行試驗(yàn)等活動(dòng)耐量檢查，望今后進(jìn)一步完善。

綜上所述，STEMI合并HFpEF患者早期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效改善左心室舒張功能、改善心室重構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng)且安全性良好。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-01-15）

（本文編輯：楊江瑜）