張燕 詹憶波 吳水娟

[摘要] 目的 探討布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征（athma-chronic obstructive pulmonaryoverlap syndrome， ACOS）對炎癥因子及血管內(nèi)皮功能的影響。方法 選取2019 年1 月至2022 年1 月浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院龍游分院呼吸科門診治療的ACOS 患者70 例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各35 例。對照組患者予布地奈德福莫特羅1 吸/次，2 次/d，干預組患者在對照組基礎上加孟魯司特，兩組均連續(xù)用藥12 周，比較兩組患者治療前后血氣指標[動脈氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide，PaCO2）和血氧飽和度（blood oxygen saturation，SpO2）]、血清炎癥因子[血清超敏C 反應蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]和血管內(nèi)皮功能[血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）和血管假血友病因子（von willebrand factor，vWF）]指標，并評估其臨床療效。結果 治療12 周后，兩組患者PaO2 和SpO2 較治療前明顯上升，PaCO2 較治療前明顯下降（P<0.05），且干預組患者變化幅度較對照組更明顯；兩組患者血清hs-CRP、TNF-α 和TM 水平較治療前明顯下降，血清vWF 水平較治療前明顯上升（P<0.05），且干預組患者變化幅度較對照組更明顯（P<0.05）；同時干預組患者臨床總有效率（94.29%）明顯高于對照組（77.14%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =4.201，P<0.05）。結論 布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特治療ACOS 患者的療效確切，能明顯改善患者的血氣指標，其作用機制可能與其能控制炎癥反應和改善血管內(nèi)皮功能紊亂，減輕氣道損傷有關。

[關鍵詞] 哮喘-慢阻肺重疊綜合征；布地奈德福莫特；孟魯司特；血氣；炎癥因子；血管內(nèi)皮功能

[中圖分類號] R563.9? ?[文獻標識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.021

哮喘和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructivepulmonary disease，COPD）為呼吸科較常見的慢性感染性疾病，癥狀及體征極相似，臨床上較難鑒別，常并存稱哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma-chronicobstructive pulmonary overlap syndrome，ACOS）[1]。ACOS 的發(fā)病機制至今尚未完全清楚，其中炎癥因子水平異常和血管內(nèi)皮功能紊亂引起氣道損傷在其發(fā)病中作用越來越受關注[2-3]。布地奈德福莫特是治療ACOS 患者的常用藥，近期效果較好，但部分病情頑固者效果并不甚理想[4]。孟魯司特作為一種常用的白三烯受體拮抗劑，具有拮抗氣道慢性炎癥反應，下調(diào)氣道高反應性的作用。聯(lián)合布地奈德福莫特治療ACOS 具有良好的協(xié)同增效作用，但是否具有調(diào)節(jié)炎癥因子及血管內(nèi)皮功能的作用目前臨床上報道較少[5]。本研究探討了布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特對ACOS 患者的血氣、炎癥因子及血管內(nèi)皮功能指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年1 月浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院龍游分院內(nèi)科門診就診ACOS 患者70例，納入標準：符合《哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南解讀》中的標準[6]。排除標準：①單純哮喘或COPD及其他呼吸系疾??；②治療前3 個月使用過糖皮質(zhì)激素；③支氣管擴張藥、茶堿或白三烯受體拮抗劑等。全部患者采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各35 例，兩組患者的性別、年齡、病程和病情程度等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院龍游分院倫理委員會批準（倫理審批號：201873），納入患者或監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者予布地奈德福莫特羅（批準文號：國藥準字HJ20160447，生產(chǎn)單位：AstraZeneca AB，規(guī)格：320μg/9μg）1 吸/次，2 次/d。干預組患者在對照組基礎上加孟魯司特鈉片（批準文號：國藥準字J20070058，生產(chǎn)單位：Merck Sharp & Dohme Ltd）10mg/次，1 次/d。兩組患者均連用12 周。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后血氣、血清炎癥因子[血清超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α ） ] 和血管內(nèi)皮功能[ 血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）和血管假血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）]指標的變化，并評估其臨床療效。

1.3.1 血氣指標 包括動脈氧分壓（arterial partialpressure of oxygen ，PaO2 ）、動脈二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide，PaCO2）和血氧飽和度（blood oxygen saturation，SpO2）。

1.3.2 血清hs-CRP、TNF-α、TM 和vWF 水平測定取晨空腹外周靜脈血約5～10ml，低溫4°C 離心3000 轉(zhuǎn)/min，10min 提取血清，凍于-70°C 冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑購買自上海信裕生物公司）測定血清hs-CRP、TNF-α、TM 和vWF 水平。

1.3.3 療效評估標準[6] 顯效：治療后患者的癥狀、體征及肺功能明顯好轉(zhuǎn)或改善；有效：治療后患者的癥狀、體征及肺功能有所好轉(zhuǎn)或改善。無效：未達上述標準?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，其中計量資料以均數(shù)±標準差（x s ）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用2 檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血氣分析各項指標比較

兩組患者治療前PaO2、PaCO2 和SpO2 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療12 周后，兩組患者PaO2 和SpO2 明顯上升，PaCO2 明顯下降（P<0.05），且干預組患者變化幅度更明顯（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清hs-CRP 和TNF-α 水平比較

兩組患者治療前血清hs-CRP 和TNF-α 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療12 周后，兩組患者血清hs-CRP 和TNF-α 水平明顯下降（P<0.05 或P<0.01），且干預組下降幅度更明顯（P<0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后血清TM 和vWF 水平比較

兩組患者治療前血清TM 和vWF 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療12 周后，兩組患者血清TM 水平明顯下降，血清vWF 水平明顯上升（P<0.05），且干預組患者變化幅度更明顯（P<0.05），見表4。

2.4 兩組臨床療效比較

治療12 周后， 干預組患者臨床總有效率（94.29%）明顯高于對照組（77.14%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2 =4.201，P<0.05），見表5。

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平異常和血管內(nèi)皮功能障礙誘導氣道損傷在ACOS 的發(fā)病中的作用越來越受關注[7-8]。研究已證實，氣道炎癥反應是引起ACOS 發(fā)病的病理基礎，其中炎癥細胞的大量分泌釋放參與ACOS 的整個發(fā)病過程。炎癥因子會對活化淋巴細胞和蛋白酶產(chǎn)生刺激作用，使血管內(nèi)皮細胞受損，不僅可引起病情相關的炎癥介質(zhì)白三烯的大量釋放，誘發(fā)一系列氣道的炎癥反應；且可增加內(nèi)支氣管黏膜上皮的通透性，損傷細胞外基質(zhì)，誘發(fā)氣流阻塞和氣道重塑，進而引起肺循環(huán)阻力升高及肺功能下降。因此，控制氣道炎癥反應，改善血管內(nèi)皮功能，減輕氣道損傷是治療ACOS 的新方向[9-10]。hs-CRP 和TNF-α 是目前評估炎癥反應常用的指標，前者主要由肝細胞分泌，是目前評估炎癥反應常用的非特異性炎癥因子[11]；后者主要由是 Th1 細胞分泌的促炎癥因子，通過直接或間接促進其他炎癥因子的分泌，在炎癥反應中起“核心”作用[12]。TM和vWF 均由內(nèi)皮細胞合成釋放，是目前評估內(nèi)皮功能的常用血清學指標，前者主要作用是參與凝血酶蛋白C 系統(tǒng)具有抑制凝血過程作用[13]；后者的主要作用是介導血小板黏附在損傷的血管壁過程[14]。血管內(nèi)皮受損時，TM 和vWF 大量釋放引起血清TM 和vWF水平升高，因此，TM 和vWF 是評估或判斷血管內(nèi)皮功能紊亂的主要指標。

布地奈德福莫特羅是一種復合吸入制劑，其中布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，能提高β2 受體敏感性，減輕氣道重塑作用；福莫特羅能激活支氣管的β2 受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性，具有支氣管擴張和下調(diào)氣道炎癥的作用[15-16]。孟魯司特是一種臨床常用的白三烯受體阻滯劑，不僅可減少氣道平滑肌上半胱氨酰白三烯的分泌釋放，控制氣道高反應；且還可減少嗜堿性粒細胞及嗜酸性粒細胞的生成，緩解氣道炎癥反應[17-19]。布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特使用能發(fā)揮協(xié)同增效作用，孟魯司特可彌補布地奈德福莫特羅粉對白三烯的拮抗功能的不足，增加其支氣管舒張功能及控制氣道炎癥作用，從而提高其作用效果[20-22]。本研究示治療12 周后，干預組患者PaO2 和SpO2 及血清vWF 水平上升幅度，PaCO2水平及血清hs-CRP、TNF-α 和TM 水平下降幅度較對照組更明顯，且干預組患者臨床總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，提示布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特治療ACOS 患者的療效確切，不僅能明顯改善血氣指標，而且可降低血清hs-CRP、TNF-α 和TM 水平，升高血清vWF 水平，推測認為布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特治療ACOS 患者不僅能抑制hs-CRP 和TNF-α 分泌，控制氣道炎癥反應，且可降低血清vWF 水平，升高TM 水平，改善血管內(nèi)皮功能紊亂，從而減輕氣道損傷。

總之，布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特治療ACOS 患者的療效確切，能明顯改善血氣指標，其作用機制可能與其能控制炎癥反應和改善血管內(nèi)皮功能紊亂，減輕氣道損傷密切相關。

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（收稿日期：2022–09–13）

（修回日期：2023–01–09）