李若菲,吳明華

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210029)

腦卒中(Cerebral stroke or stroke)又稱中風(fēng),是一種急性腦血管疾病,2017年該病成為全球第三大致殘?jiān)?以傷殘調(diào)整生命年DALYs衡量)和第二大死因[1]。同時(shí)全球卒中風(fēng)險(xiǎn)研究表明,我國人群的腦卒中終生風(fēng)險(xiǎn)為全球最高(39.3%),相當(dāng)于約每5個(gè)人中就有2個(gè)人在25歲后的一生中會(huì)發(fā)生腦卒中[2]。我國2020年頒發(fā)的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020)年》指出腦卒中已成為中國人群的第一大死因[3,4]。我國腦卒中的總患病率大約為5.1%,合并腦卒中的患病率2000-2005年為5.2%、2006-2011年為4.7%、2012-2017年為5.4%[5]。2019年我國新發(fā)腦卒中病例為394萬例,卒中發(fā)病率較1990年增加86.0%;但是年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率,2019年相較1990年下降了9.3%[6]。據(jù)國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會(huì)(CSPPC)估計(jì),2020年我國腦卒中患者人數(shù)為1 788萬[4]。腦卒中具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn),也是中國所有慢性病中傷殘損失最高的疾病。再加上我國人口占世界總?cè)丝诘奈宸种?每年都會(huì)產(chǎn)生大量的新病例,給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成沉重負(fù)擔(dān)。因此,有效防控腦卒中對(duì)實(shí)現(xiàn)健康中國及減少我國因病致貧人群的戰(zhàn)略目標(biāo)具有重大意義。

為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會(huì)積極推動(dòng)了中國腦卒中防控工作[7]?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范(2021年版)》為腦卒中的預(yù)防、診療、護(hù)理康復(fù)提出了詳細(xì)的指導(dǎo)規(guī)范[8]。腦卒中屬于中醫(yī)中風(fēng)的范疇,除了西醫(yī)外,中醫(yī)藥作為我國具有悠久歷史傳統(tǒng)和獨(dú)特理論及技術(shù)方法的醫(yī)藥學(xué)體系,在腦卒中的治療中療效顯著,已得到廣泛的認(rèn)同和應(yīng)用。中醫(yī)的治療方式多種多樣,如湯劑、中成藥、針灸療法、穴位注射、穴位定向透藥等[9]。有研究表明,小續(xù)命湯、醒腦靜、清開靈、三七總皂甙、疏血通五種中藥聯(lián)合常規(guī)藥物干預(yù)治療腦卒中,具有較高的安全性和有效性[10]。

鉤藤散出自宋代《普濟(jì)本事方》,由鉤藤、陳皮、半夏、麥門冬、茯苓、茯神、人參、菊花、防風(fēng),炙甘草、生石膏十一味中藥組成,具有平肝熄風(fēng)、清熱化痰、益氣養(yǎng)陰、降逆止嘔之功效,主治肝厥頭暈、痰濕中阻、肝陽上亢,臨床上可用于因痰熱內(nèi)擾、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)導(dǎo)致的頭暈、中風(fēng)、失眠、癲癇、麻木、驚風(fēng)等病癥[11]。鉤藤散常用于老年癡呆癥的治療,具有良好的療效[12-14],但未見其在腦卒中治療方面的詳細(xì)報(bào)道。本研究通過綜述該方在腦卒中治療方面的實(shí)驗(yàn)研究、臨床應(yīng)用,及可能機(jī)理的研究進(jìn)展,旨在為鉤藤散防治腦卒中的臨床應(yīng)用,以及進(jìn)一步合理開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 預(yù)防易卒中自發(fā)性高血壓實(shí)驗(yàn)研究

易卒中自發(fā)性高血壓大鼠(SHR-SP,Stroke-prone spontaneously hypertensive rat)是一種高血壓合并腦卒中的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?其發(fā)生嚴(yán)重的腦、心、腎損傷,大部分模型(約80%)最終死于腦卒中。SHIMADA等[15]將鉤藤散用水回流提取,提取液經(jīng)冰凍干燥得到鉤藤散水提物,將鉤藤散水提取物溶于沸水,選取8周的雄性SHR-SP大鼠給藥,給藥濃度分別是0.1%(150mg/kg/d)或0.3%(450mg/kg/d),對(duì)照組僅給予飲用水,每天觀察大鼠,記錄腦卒中伴隨的神經(jīng)和行為體征,如麻痹、抽搐、不自主運(yùn)動(dòng)、跳躍、攻擊性和跪倒等,直至死亡,結(jié)果顯示給藥濃度為0.1%和0.3%的鉤藤散組的收縮壓和舒張壓在12周齡時(shí)低于對(duì)照組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;12周齡后,大鼠陸續(xù)死亡,死亡后的大鼠未統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)參數(shù);超過12周齡后,大鼠開始出現(xiàn)腦卒中相關(guān)的神經(jīng)損害癥狀和行為體征;對(duì)照組首次出現(xiàn)以上某一種神經(jīng)和行為體征的平均年齡為(102.8±5.3)天,而0.1%和0.3%鉤藤散組的平均年齡則分別為(122.6±10.8)天和(159.6±19.1)天,0.3%組與對(duì)照組的平均年齡相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,此組神經(jīng)損害癥狀和行為體征的累積百分比也得到顯著抑制;與對(duì)照組相比,0.1%和0.3%鉤藤散組的平均存活時(shí)間分別為(122.1±7.9)天、(159.8±6.1)天和(176.8±22.7)天,0.3%鉤藤散組存活時(shí)間顯著長于對(duì)照組;另外,與對(duì)照組相比,0.1%和0.3%鉤藤散組的存活率均顯著提高。

值得關(guān)注的是將鉤藤散沸水提取物、組成鉤藤散的各藥材的粉末混合物添加于飼料中(折合成相同劑量),給藥于負(fù)載1% NaCl水溶液的SHR-SP大鼠[16],結(jié)果顯示對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)開始后6周觀察到首例死亡病例,11周后全部死亡,生存時(shí)間(65.4±14.5)天。熱水提取物給藥組從第9周開始觀察到死亡,22周后全部死亡,存在延長生存期的趨勢(shì),生存時(shí)間(95.0±41.9)天。在粉末給藥組中,即使對(duì)照組所有大鼠已死亡,也未出現(xiàn)腦卒中病例,生存時(shí)間(150.8±55.9)天,P<0.05。這些數(shù)據(jù)表明直接使用未加熱的藥材粉末組成的鉤藤散對(duì)腦卒中的生存期延長有顯著效果,同時(shí)隨著提取物的制備,效果逐漸減弱。以上結(jié)果證實(shí)鉤藤散能夠防止腦卒中的發(fā)生,還能延長SHR-SP大鼠的壽命。

2 改善易卒中自發(fā)性高血壓大鼠血壓并舒張血管

腦卒中通常是由腦組織血流動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致局部供氧及其他營養(yǎng)物質(zhì)不足所引發(fā)[17]。YANG等[18]研究鉤藤散對(duì)血流的改善作用,實(shí)驗(yàn)同樣使用了SHR-SP大鼠,飲水給藥450 mg/kg/d鉤藤散8周,測(cè)量體質(zhì)量、血壓,結(jié)果表明與對(duì)照組相比,鉤藤散組的收縮壓和平均血壓顯著降低;雖然血液黏度未見改變,但是紅細(xì)胞變形能力增加;尤其是到8周試驗(yàn)結(jié)束時(shí),對(duì)照組的兩只大鼠出現(xiàn)肢體偏癱,腦組織解剖顯示存在血斑,鉤藤散組則沒有出現(xiàn)任何偏癱的跡象,大腦中也未見血斑。在這項(xiàng)研究中,作者認(rèn)為鉤藤散對(duì)SHR-SP的腦血管損傷具有保護(hù)作用。SUGIMOTO等[19]的研究結(jié)果也支持了該結(jié)論,證實(shí)鉤藤散可增強(qiáng)腦血管舒張自動(dòng)調(diào)節(jié),改善了腦血流量自動(dòng)調(diào)節(jié)的下限。

另外TAMURA等[20]開展實(shí)驗(yàn),選用出生后5周的自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rats,SHR)和SHR-SP大鼠,每天口服給藥漢方制劑鉤藤散200mg/kg;同時(shí)測(cè)量血壓,用小動(dòng)脈直徑與小靜脈直徑的比值評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的狹窄程度;給藥12周后,與未給藥組相比,鉤藤散組可抑制SHR和SHR-SP大鼠的血壓升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組的視網(wǎng)膜血管直徑比也高于未治療組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,鉤藤散具有預(yù)防血壓升高和視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄的作用。

3 改善腦卒中患者的血管微循環(huán)和認(rèn)知功能

GOTO等[21]將鉤藤散處方藥物加水600mL,煮沸40min,濃縮得到300mL水提液。選取15名無癥狀腦梗塞患者,每天口服3次水提液(300mL/d),持續(xù)4周,治療結(jié)束后測(cè)量血壓并通過視頻顯微系統(tǒng)觀察球結(jié)膜微循環(huán)。結(jié)果顯示,雖然未發(fā)現(xiàn)血壓有醫(yī)學(xué)意義的降低,但是鉤藤散使得球結(jié)膜微循環(huán)變量得到顯著增加,即平均血液流速從(327±28)μm/s增加到(390±36)μm/s,平均血流量從(1.11±0.09)× 105μm3/s增加到(1.52±0.14)×105μm3/s,平均血管內(nèi)徑從(21.0±0.8)μm增加到(22.4±0.7)μm。這些數(shù)據(jù)顯示鉤藤散能夠有效改善血管微循環(huán)。

YAMAGUCHI等[22-23]給予10名慢性腦卒中患者鉤藤散制劑,3次/d(日本津村制藥,7.5g/d)服用12周(服藥期間不進(jìn)行其他治療),應(yīng)用P3 EPR(P3 event-related brain potential)評(píng)估鉤藤散的作用。結(jié)果顯示,經(jīng)過12周給藥可有醫(yī)學(xué)意義地提高患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental state examination,MMSE)和語言流利度的測(cè)試分?jǐn)?shù);P3振幅擴(kuò)大,其指標(biāo)部位從中央部位轉(zhuǎn)移到額葉部位。這些數(shù)據(jù)均表明,鉤藤散可以改善與注意力和決策相關(guān)的電生理指標(biāo),提高輕度認(rèn)知障礙腦卒中患者的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù),改善腦卒中患者的認(rèn)知功能。

4 改善易卒中癥狀的機(jī)理

5 結(jié)語

在老齡化日趨嚴(yán)重的今天,腦卒中作為全球致殘的主要原因之一,人們?cè)絹碓疥P(guān)注使用天然藥物防治該病[24]。由于植物來源的天然藥物包括中藥及其處方具有多種有益作用,如抗氧化、抗炎等,具有較好防治腦卒中的潛力。本研究總結(jié)了鉤藤散在動(dòng)物和臨床兩個(gè)層面對(duì)腦卒中的防治作用和可能的機(jī)理,顯示了其在腦卒中防治方面具有良好的應(yīng)用前景。但是,鉤藤散的臨床大量應(yīng)用還需要解決以下幾個(gè)問題:首先需要實(shí)施大樣本的臨床試驗(yàn),回答其真正的有效性問題;其次需要詳細(xì)的成分分析、質(zhì)量控制,明確鉤藤散的作用成分;第三還需要深入研究以解明其發(fā)揮作用的分子機(jī)制。鉤藤散在日本主要用于中年以后的慢性頭痛和重度頭痛,有報(bào)道顯示,鉤藤散對(duì)原發(fā)性高血壓和原發(fā)性高血脂患者(從未接受現(xiàn)代降壓藥物治療)具有較好效果[25]。在腦卒中發(fā)病率及致殘率日益增加的現(xiàn)代社會(huì),充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特長,將在腦卒中的防治中發(fā)揮更大作用。