劉超 劉瑩 徐婷婷 劉婕 徐暉

［摘? ? ? ? ? ?要］? 藥用高分子材料是藥劑學中非常重要的一類輔料，在生物黏附和緩控釋制劑中占有非常重要的位置，為制劑的開發(fā)提供了基礎。在藥用高分子材料學的教學中，如何解決教學中理論與實踐脫節(jié)的問題，將藥用高分子材料學的知識應用于藥劑學中，提高學生的實踐能力，是目前亟待解決的問題。探索了以理論聯(lián)系實際，構建藥用高分子材料學創(chuàng)新實驗為基礎的教學改革，旨在加強學生對藥用高分子輔料的認知能力，提高學生在藥用高分子材料方面的設計、合成與應用的實踐能力和創(chuàng)新能力，更好地為藥劑學理論與實踐創(chuàng)新服務。

［關? ? 鍵? ?詞］? 藥用高分子材料學；藥劑學；創(chuàng)新實驗；高分子；制劑設計

［中圖分類號］? G642? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ［文獻標志碼］? A? ? ? ? ? ? ? ? ? ［文章編號］? 2096-0603（2023）02-0073-04

藥學的發(fā)展離不開藥用高分子輔料，其為藥物制劑賦予多種多樣的形態(tài)及功能。藥用高分子材料學是藥學和藥物制劑本科生的專業(yè)基礎課程之一，涉及高分子化學、高分子物理、典型藥用高分子在藥劑學中的應用等方面知識，是兼具理論性和實踐性的一門綜合應用課程。藥用高分子材料學這門學科介紹了高分子化合物的結構與合成、高分子材料的性質(zhì)、藥用天然高分子材料和藥用合成高分子材料，為學生在藥物制劑和藥學領域理解、掌握和合理應用高分子材料奠定基礎，同時為新型藥用高分子材料的合成及創(chuàng)新提供可能，為學生在今后的工作中更好地在藥用高分子材料方面進行創(chuàng)新提供思路[1]。

藥物制劑專業(yè)課程教學的主要目的是培養(yǎng)藥物制劑方面的專業(yè)技術人才，隨著人們生活水平的提高，加大藥物制劑的研發(fā)力度，由于目前藥用輔料的發(fā)展較快，尤其是藥用高分子輔料的新類型和新型號層出不窮，傳統(tǒng)教學方式如何適應新形勢下的人才培養(yǎng)是擺在每個藥物制劑專業(yè)課教學人員面前的首個難題[2，3]。在教學中如何將有機化學、藥劑學和高分子與藥物制劑相關基礎和應用的知識進行融合[4，5]，如何充分調(diào)動學生的學習主動性和興趣，在有限的教學時間內(nèi)充分完成教學任務，對每一位本課程主講人來說都是一個較大的挑戰(zhàn)。

實踐教學一直是藥學人才培養(yǎng)中的關鍵環(huán)節(jié)。我校在藥學相關主干課程中，如藥劑學，其理論課與實驗課的學時比例達到了1 ∶ 1，整個課程的一半時間用于相關實驗的設計與實踐操作，針對藥物制劑專業(yè)還會進行創(chuàng)新性實驗的設計等教學，大大提高了學生的動手能力和理論聯(lián)系實踐的能力。因此，開展藥用高分子材料學相關實驗是讓學生靈活掌握該門學科知識內(nèi)容的必由之路。

一、藥用高分子材料學教學實踐中的問題和挑戰(zhàn)

由于學生從未接觸過高分子材料學等相關基礎知識，需要在較少的學時內(nèi)掌握高分子化學和高分子物理等方面的基礎知識，是教學過程中的第一個難點，需要教學人員在教學過程中將相關基礎知識與藥學相關知識點進行交叉比對，提取出更加清晰的脈絡，并針對重點知識設計合理的教學案例和實驗設計案例，消除學生對新知識體系的抵觸心理，是該課程首先要解決的問題。

其次，該門課程知識的綜合性非常強，對學生的專業(yè)知識和教師的授課方式、內(nèi)容提出了挑戰(zhàn)。該門課程要求學生在掌握有機化學、物理化學、藥學、藥劑學、生物藥劑學等多門學科的基礎上進行學習，這樣學生才能夠理解和掌握該門課程中的現(xiàn)象，如高分子端基的反應、聚合物膠束的形成、聚合物的生物黏附作用、藥物的緩控釋行為、藥物在離子交換樹脂中的裝載和釋放行為等，因此課程的知識脈絡繁雜，知識體系龐大，需要學生具有一定的理論和實踐功底，才能夠?qū)⑾嚓P前序課程中的知識應用于藥用高分子材料學中。

二、藥用高分子材料學創(chuàng)新實驗構建的必要性

在理論教學中，由于學生初次接觸高分子材料學相關知識，理論基礎不足，導致學習過程需要有一定的學習和認知過程，加大了理論教學的難度[6]。

首先，創(chuàng)新實驗的建立，能夠讓學生通過具體案例將重點的理論知識進行深化，能夠?qū)⒛骋活惖母叻肿虞o料的基本結構單元、高分子鏈的結構、高分子的性質(zhì)等通過一次實驗全部掌握，深化了對理論的認知。同時，還能夠觸類旁通，對相似高分子材料也采取類似的學習方法，達到舉一反三的效果。

其次，學生對高分子材料的性質(zhì)和應用等只能通過書本中的描述進行學習，缺乏感性的認識。在教學過程中，雖然也引入了目前相關的前沿研究，提高學生對本門課程的興趣，但是由于缺乏感性認知，學生對材料的性質(zhì)等不能進行基礎性認知和靈活性應用。該門課程的實踐性較強，要求學生通過藥用高分子的結構和理化參數(shù)等信息，能夠理解和掌握該類輔料的具體應用和基本特性，并且建立結構與性能之間的關系。如藥物與聚合物的相容性方面，充分理解功能基團的性質(zhì)是掌握其與藥物相容性的前提，需要通過實踐性課題進行深化。

最后，由于目前藥用高分子的種類和數(shù)量日新月異，藥用高分子材料層出不窮，如何使學生能夠在掌握藥用高分子材料基本性能和應用的基礎上進行創(chuàng)新，也是該課程教學的目的之一。因此，需要在實驗課設計中，對藥用高分子的合成、表征、制劑制備及制劑的評價進行系列設計，讓學生完整地完成從高分子設計到制劑設計，再到制劑評價這三大部分內(nèi)容，讓學生能夠感受到從無到有的過程和結果，再通過理論教學的引導，利用所學的基本知識對材料的設計與合成進行二次創(chuàng)新，提高學生學習的成就感，有利于激發(fā)學生的學習興趣[7]。因此，作為藥劑學的基礎性課程之一，藥用高分子中的實踐環(huán)節(jié)也是該課程學習的脈絡和基礎。因此，還需要實踐性課程作為輔助，完善該課程的教學體系。

三、藥用高分子材料學創(chuàng)新實驗構建的基本原則

由于該課程的教學時間較短，在理論教學中需要兼顧學生的基礎知識和高分子在藥劑學中應用的前沿知識，創(chuàng)新性實驗就成為該門課程必不可少的教學工具之一[8]。首先，在創(chuàng)新性實驗的設計中，需要把握藥用高分子材料學課程的主干知識點，兼具基礎理論性和實踐創(chuàng)新性的實驗內(nèi)容，便于學生進行把握。其次，需要兼顧實驗的安全性風險，將實驗的風險降到最低，保障學生的切身利益不受損害。如某些高分子的合成需要在高溫高壓下進行，風險較高，增加了對學生實驗監(jiān)管的難度，不利于推廣。再次，兼顧藥用高分子輔料在藥劑學中應用環(huán)節(jié)的難易程度以及在制劑制備和評價環(huán)節(jié)的可行性[9]，如某些輔料的合成條件苛刻、合成周期長，不利于在有限時間內(nèi)完成實驗；某些制劑的制備和評價較為煩瑣，難度大，或者需要特殊的設備等，都不利于該類實驗的開展，如納米載體制劑和靶向制劑等，需要專門的儀器和技術。最后，由于高分子合成產(chǎn)物的不確定性，如何得到良好的實驗結果，讓學生從結果中理解藥用高分子合成控制條件的合理性和必要性，以及在具體應用中的差異性[10]，前期對實驗條件的摸索至關重要，需要實驗負責人員在前期反應原料的采購、反應條件的摸索及后續(xù)評價的方法方面建立標準化的操作流程，便于學生順利實驗。

四、創(chuàng)新性實驗設計范例

（一）聚乙烯醇的合成用于口服膜劑及制劑評價

聚乙烯醇是一種重要的水溶性輔料，在口服片劑、口服膜劑中可作為黏合劑或成膜材料，還可作為液體制劑的增稠劑等。該聚合物合成的條件較為簡單，反應條件溫和，適合于學生實驗。后期可通過醇解度等參數(shù)的控制，制備不同醇解度的聚乙烯醇，讓學生理解不同醇解度對該類輔料水溶性等性質(zhì)的影響。

利用單體乙酸乙烯酯，在甲醇中以偶氮二異丁腈為引發(fā)劑合成聚乙酸乙烯酯，反應溫度控制在66℃～68℃，聚合反應時間控制在6 h～8 h內(nèi)。不同組學生的醇解反應用氫氧化鈉濃度不同。將聚乙酸乙烯酯中分別滴加0.5%和2%的氫氧化鈉溶液，在0℃～20℃下攪拌反應0.5小時，反應結束后用醋酸中和殘留的堿，然后用脫鹽水洗滌，洗滌后固液分離后干燥得到聚乙烯醇。

聚合物的表征：醇解度的測定，利用核磁法，在308 K條件下，以DMSO為溶劑，在δ 4.7～5.2 ppm化學位移內(nèi)對聚乙烯醇中乙酸乙烯單元中的CH進行定量，在δ3.4～4.1 ppm化學位移范圍內(nèi)，為乙烯醇單元中的CH峰，根據(jù)二者的關系計算醇解度。聚合物的水溶性：利用等量的水，將聚乙烯醇按照質(zhì)量遞增的方式加入定量水中，考察其水溶性及不同醇解度聚乙烯醇的水溶性。

制劑的制備：將雙氯芬酸鈉（0.2g）與聚乙烯醇（1.8g）溶解于5 mL水中，攪拌均勻后注入模具中，制備厚度為150 μm的口服膜劑。考察膜劑的釋放行為，將膜劑置入人工唾液中，分別在30s，1min，2 min，4 min，8 min，12 min進行取樣，測定藥物的溶出行為，考察不同醇解度的聚乙烯醇的溶出速度。

（二）聚丙烯酸的合成用于經(jīng)皮給藥貼劑及貼劑的評價

經(jīng)皮給藥貼劑作為目前新興的研究領域，其關鍵輔料——聚丙烯酸酯壓敏膠的合成受到廣泛關注。由于聚丙烯酸酯類壓敏膠的合成是利用自由基聚合反應，合成步驟簡單可控，成功率高，適合于學生實驗。利用不同比例的丙烯酸和丙烯酸異辛酯、以偶氮二異丁腈作為引發(fā)劑，單體同等重量的乙酸乙酯作為溶劑進行自由基聚合反應，合成單體成分具有組間差異的聚丙烯酸酯壓敏膠。其中，丙烯酸和丙烯酸異辛酯兩種單體的重量比例設計為兩種：5%和95%，10%和90%。按照學生分組合成兩種聚丙烯酸酯壓敏膠，每組四名學生。利用乙酸乙酯將合成的聚丙烯酸酯壓敏膠固含量調(diào)整至40%。

聚合物性質(zhì)的表征：利用溶劑揮發(fā)法測定壓敏膠溶液的固含量。平均分子量的確定：利用葡聚糖凝膠色譜法，四氫呋喃為溶劑，配制系列標準品溶液后，再對合成的聚合物進行測定，可得到重均分子量、數(shù)均分子量、高分子的多分散系數(shù)等重要參數(shù)。利用差式掃描量熱儀測定聚丙烯酸酯壓敏膠的玻璃化轉變溫度，旋轉粘度計測定高分子的粘度。

利用溶劑揮發(fā)法制備雙氯芬酸鈉貼劑，載藥量為5%，考察藥物的釋放行為，同時根據(jù)單體配比的不同、玻璃化轉變溫度等參數(shù)的差異，探討雙氯酚酸藥物釋放行為的差異，為該類高分子材料的應用提供基礎。同時根據(jù)得到的規(guī)律探討如何設計合成具有高釋藥性能的聚丙烯酸酯高分子材料，為學生今后應用該類材料提供理論和實踐創(chuàng)新基礎[11]。

（三）離子交換樹脂的合成用于緩控釋給藥制劑及藥物釋放的評價

離子交換樹脂在藥劑學中的應用較為廣泛，普遍應用于藥物的掩味及緩控釋制劑中。其中的離子交換樹脂作為藥物的載體，是緩控釋制劑中的重要材料。該反應條件溫和、聚合反應成功率高，是學生實驗的理想模型。以苯乙烯為單體，二乙烯苯為交聯(lián)劑，過氧化苯甲酰為引發(fā)劑進行懸浮聚合反應，以硫酸作為原料進行磺化反應，制備原料陽離子型離子交換樹脂球形顆粒。以雙氯酚酸鈉為模型藥，制備藥物-陽離子交換樹脂復合物。探討雙氯芬酸鈉在陽離子交換樹脂的載藥和釋藥情況，讓學生利用兩種藥物的裝載藥物行為理解陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂應用范圍的不同，同時考察藥物在pH=2.2鹽酸溶液中的釋放行為，讓學生理解離子交換樹脂的工作原理[12]。

五、創(chuàng)新實驗設計的特點

第一，本文中選擇了三種具有代表性的高分子材料，分別為聚乙烯醇類、聚丙烯酸酯類和聚苯乙烯類，涵蓋了自由基聚合、溶液聚合、懸浮聚合等較為重要的知識點。同時，從藥劑學的角度看，也涵蓋了口服遞藥制劑、皮膚遞藥制劑和緩控釋遞藥制劑這三大類基礎給藥方向，具有一定的代表性和實用性。第二，三種高分子在各自領域具有廣泛應用，具有一定的代表性。其中聚乙烯醇類在口服制劑、外用制劑和緩控釋制劑中應用范圍較廣；聚丙烯酸酯類聚合物在經(jīng)皮給藥制劑中的應用最為廣泛，也是目前比較受關注的一類聚合物，對大部分藥物都具有良好的相容性和釋放性能；交聯(lián)聚苯乙烯也是離子交換樹脂的最重要輔料之一。第三，實驗設計基本分為高分子合成、高分子表征和制劑設計評價三個環(huán)節(jié)，讓學生體會高分子應用于制劑的整個流程，便于形成系統(tǒng)性知識。第四，本文設計的實驗中選擇了雙氯芬酸鈉作為模型藥物，該藥物可作為口服給藥制劑、經(jīng)皮給藥制劑和緩控釋制劑的藥物，應用廣泛，與實際應用相符?？衫米贤鈾z測器測定藥物在溶出介質(zhì)中的濃度，簡便易行，門檻低。第五，也是較為重要的一點，利用高分子材料合成條件和原料的差異，制備不同成分的高分子材料，在學生進行表征和應用時，能夠切實感受到由于高分子結構差異所帶來的理化性質(zhì)的差異和制劑學性質(zhì)的差異，為學生對該類輔料的設計與改性提供思路和借鑒，提高學生的綜合創(chuàng)新能力。

六、構建藥用高分子材料學創(chuàng)新實驗的意義

（一）培養(yǎng)學生的自主學習能力

利用藥用高分子課程的教學資源，包括課程課件、教學大綱、知識點總結、微課視頻[13]、課程錄像和課后習題及解析等，使學生能夠形成系統(tǒng)性的藥用高分子材料知識體系。在此基礎上設計創(chuàng)新性實驗，通過分子合成原料和條件的不同，讓學生理解藥用高分子輔料的基本工作原理及在藥劑學實踐中的具體應用，進一步深化理論知識的學習，做到學以致用。通過對實驗現(xiàn)象的分析，培養(yǎng)學生獨立自主的學習習慣。

（二）培養(yǎng)學生理論與實踐相結合的能力

在實驗課設計中，對藥用高分子的合成、表征、制劑制備及制劑的評價進行系列設計，讓學生完整地完成從高分子設計到制劑設計，再到制劑評價這三大部分內(nèi)容，讓學生能夠感受到從無到有的過程和結果，提高學生學習的成就感，有利于激發(fā)學生的學習興趣。同時，讓藥用高分子材料真正用于藥劑學的制劑設計中，并且能夠從中探索到藥用高分子材料的成分與性質(zhì)的關系，為學生對藥用高分子材料進行創(chuàng)新提供思路。

（三）培養(yǎng)學生的制劑設計能力

不論是藥物還是藥用高分子材料，從發(fā)現(xiàn)設計到研究開發(fā)成為安全、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的產(chǎn)品，都需要大量的實驗數(shù)據(jù)作為支撐。構建完整的藥用高分子材料學教學體系，形成理論和實踐相結合、相互滲透補充的藥用高分子教學先進模式，促進學生理論和實踐能力的同步提升。加強藥用高分子學學科與藥劑學課程的聯(lián)系和作為藥劑學基礎學科之一的基礎性作用。藥用高分子材料作為重要的輔料，與藥劑學的聯(lián)系也是藥用高分子輔料學習的重點和難點。因此，本課題注重藥用高分子在藥劑學中的應用，在課程體系安排和實驗設計的方向上，引導學生不僅要掌握高分子的基本性質(zhì)，還要靈活應用于藥劑學中，為制劑服務。發(fā)揮藥用高分子在藥劑學中的基礎性作用，使學生學以致用，體現(xiàn)實踐教學的目的和原則。

（四）培養(yǎng)學生獨立自主的創(chuàng)新精神和工匠精神

大多數(shù)新的制劑或相關理論的創(chuàng)新都離不開藥用高分子材料學的進步，從混合式教學平臺中的諸多實例中能夠讓學生明白實踐的意義以及對藥學的貢獻，唯有新的藥用高分子材料的合成及相關理論的突破才會給制劑學的進步提供動力。同時，藥用高分子材料的質(zhì)量也是制劑安全性和有效性的基礎，如何合成及評價藥用高分子輔料，是保證藥品安全性的第一步。通過本課程相關創(chuàng)新實驗的構建，能夠培養(yǎng)學生獨立自主的學習精神，激發(fā)學生勇于開拓創(chuàng)新的熱情，以及作為制藥行業(yè)一分子的責任與擔當。

七、結語

通過以創(chuàng)新性實驗設計為基礎構建藥用高分子材料學創(chuàng)新實驗，能夠有效提高學生對該課程的興趣，克服學生高分子化學基礎薄弱、藥劑學及藥學相關知識運用不熟練的問題。也解決了該課程的諸多教學難題，如教學時間相對較短、知識體系龐大、學生不適應相關知識的實踐應用問題。同時能夠引導學生形成獨立自主學習、獨立思考問題和解決應用難題的習慣，從而達到該課程理論結合實踐的初衷和教學目的。

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◎編輯 馬燕萍