張敏 王海東 史恒蔚

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床常見的自身免疫系統(tǒng)疾病之一，高發(fā)病率、高致殘率以及嚴重并發(fā)癥給患者的工作與生活造成了極大負擔。“無濕不成痹”理論是中醫(yī)疾病防治的病因病機學(xué)重要組成部分，在指導(dǎo)疾病的辨證論治上發(fā)揮著重要作用。通過查閱大量相關(guān)文獻，從“無濕不成痹”理論出發(fā)，對“濕-痹”之間的關(guān)系進行梳理，進一步對“濕-脾-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”的相關(guān)性及從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進行探討總結(jié)，以期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；無濕不成痹；脾臟；從脾論治；相關(guān)性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）以持續(xù)性滑膜炎、全身性炎癥為主要臨床表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、活動障礙，在侵犯運動系統(tǒng)的同時，還累及心臟、肺臟、腎臟等多組織器官，目前，RA發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升態(tài)勢，全球發(fā)病率約為0.5%～1%，國內(nèi)發(fā)病率約為0.42%，總?cè)藬?shù)達到500萬［1］。10年致殘率高達60%，嚴重損害患者的身體健康和生存質(zhì)量［2］。RA發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為與遺傳、免疫、環(huán)境等因素密切聯(lián)系［3］。西醫(yī)學(xué)治療RA具有不良反應(yīng)多、患者依從性差、費用高昂等缺點，中醫(yī)藥整體審查、辨證施治等獨特優(yōu)勢彌補了其不足。中醫(yī)學(xué)認為，濕為陰邪，重濁黏膩，侵襲機體日久易成痹病。脾為后天之本，氣血生化之源，并與濕邪的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)，這種病理特點又從免疫、生化、腸道微生態(tài)等多方面影響RA的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。筆者從“無濕不成痹”理論出發(fā)，對“濕-痹”之間的關(guān)系進行梳理，進一步對“濕-脾-RA”的相關(guān)性進行探討總結(jié)，以期為RA的中醫(yī)藥防治提供新思路。

1 病因病機

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇。痹病的發(fā)生總體以正氣虛損和風(fēng)寒濕邪侵襲為主。正氣虛損，風(fēng)寒濕侵襲機體，留滯于骨骼關(guān)節(jié)，導(dǎo)致機體氣血津液不相順接，筋骨經(jīng)絡(luò)不能濡養(yǎng)，日久而成痹，故《素問·痹論篇》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！痹诒圆〉脑\療過程中，風(fēng)邪易祛，寒邪易散，唯濕邪重濁黏滯，致病頑纏難解，導(dǎo)致疾病遷延不愈。

1.1 正虛致痹 《素問·刺法論篇》提出：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄鹅`樞·百病始生》云：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人?！比梭w正氣虛損是產(chǎn)生疾病的首要因素。正氣在維持機體的生理活動，促進臟腑功能的正常運行等方面發(fā)揮著重要作用，正氣足則機體靈巧有力，活動自如，正氣虛則風(fēng)寒濕等陰邪易入侵機體，痹阻于形體官竅、四肢百骸，導(dǎo)致疼痛、畸形、腫脹發(fā)生，日久成痹。西醫(yī)學(xué)機體免疫功能低下與中醫(yī)正氣虛損在導(dǎo)致痹病的發(fā)生、發(fā)展過程中高度一致［4］。王曉亮等［5］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清白細胞介素-35、基質(zhì)金屬蛋白酶-3和半乳糖凝集素-1的表達與免疫功能指標之間聯(lián)系緊密。陳學(xué)琴等［6］研究指出，RA及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的健康狀況較差，并且容易出現(xiàn)炎癥、免疫功能紊亂現(xiàn)象，RA炎癥程度較深，免疫功能影響更大。

1.2 風(fēng)寒為痹 《素問·風(fēng)論篇》曰：“風(fēng)者善行而數(shù)變，……閉則熱而悶。”《醫(yī)方考·中風(fēng)方論》言：“風(fēng)者，百病之長，……故其發(fā)也暴?！憋L(fēng)邪致病，病情迅猛而多變，是臨床許多疾病的首要致病邪氣。臨床上，根據(jù)風(fēng)邪的致病特點劃分為內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)和伏風(fēng)三大類［7］。在痹病的發(fā)生和發(fā)展過程中，風(fēng)邪趁虛而入，伏藏機體而后發(fā)，日久形成痹病?！鹅`樞·口問》云：“寒氣客于皮膚，……故振寒寒栗，補諸陽?！焙疄殛幮?，其性收引凝滯，阻滯于機體，容易導(dǎo)致氣血失常，筋脈失榮，骨骼關(guān)節(jié)生冷、生痛，最終導(dǎo)致痹病。張逢等［8］發(fā)現(xiàn)，“風(fēng)寒濕”外邪可能通過JAK/STAT信號通路激活Th17細胞分化，抑制Treg細胞分化，導(dǎo)致Th17/Treg細胞失衡，從而促進RA的發(fā)生。劉亞飛等［9］發(fā)現(xiàn)，風(fēng)寒濕因素可能降低外周血單個核細胞DNA甲基化水平，從而影響關(guān)節(jié)炎的程度，進一步誘導(dǎo)RA發(fā)病。

1.3 無濕不成痹 “無濕不成痹”理論的相關(guān)描述最早見于秦漢時期，《荀子·解蔽》言：“傷于濕而痹?！敝赋鰸裥笆潜圆“l(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。東漢張仲景提出“濕痹”概念。近代史濟柱又提出“無濕不成痹，濕去痹自通”的學(xué)術(shù)觀點，使痹病辨證理論體系得到了進一步的完善，認為濕為陰邪，其性重濁黏膩并且固著難移，在痹病的疾病過程中，以濕邪為主，風(fēng)寒風(fēng)熱無濕不成痹，風(fēng)寒熱可以速去，但濕很難快除，濕與風(fēng)寒相結(jié)，走竄全身，澀滯筋骨關(guān)節(jié)，與風(fēng)熱相合，使關(guān)節(jié)紅腫疼痛，病情纏綿難愈。此外，濕邪又分為外濕和內(nèi)濕，“外濕”受環(huán)境因素影響，氣候潮濕、涉水淋雨、居處潮濕等均易外感濕邪［10］，故《儒門事親》曰：“……觸冒風(fēng)雨，……痹從外入?！薄皟?nèi)濕”的產(chǎn)生主要與脾的運化功能失司，過食生冷，脾陽受損，水液代謝障礙，水液內(nèi)停等病理因素相關(guān)。即《丹溪治法心要》曰：“多食生冷濕面……皆自內(nèi)而出者也?！睗裥爸卤裕湫灾刂?，易阻氣機，易傷陽氣，病情膠著難解，遷延難愈。痹病之初，濕邪留滯關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，氣血不暢，經(jīng)脈不通，肌肉組織不能濡養(yǎng)，主要表現(xiàn)為肌肉關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，晨僵麻木。痹病之中，濕邪易郁而化熱，火熱毒邪內(nèi)生，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹熱痛，自覺有熱感或觸之發(fā)熱，苔黃厚，脈滑數(shù)。痹病日久，濕邪凝聚成痰，阻滯脈絡(luò)，氣血運行受阻，日久成瘀，痰瘀互結(jié)，甚至釀成濕毒，表現(xiàn)為周身關(guān)節(jié)劇痛，關(guān)節(jié)腫痛日久不消，或兼見痰核，關(guān)節(jié)變形，肢體畸形廢用。即《臨證指南醫(yī)案》言：“痹者……致濕痰濁血，留注凝澀而得之?！?/p>

2 脾與痹病的發(fā)生、發(fā)展

《素問·痹論篇》云：“脾痹者，四肢解墮，……痹聚于脾。”《脾胃論》曰：“脾病，體重節(jié)痛，……為諸濕痹?！笨梢娫缭谙惹貢r期，諸多醫(yī)家就對脾與痹病的關(guān)系有了初步的認識。脾臟功能是影響痹病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，與機體氣血功能不足、營衛(wèi)之氣失調(diào)、腸道菌群紊亂等多方面相互聯(lián)系。

2.1 脾虛不化-氣血乏源難續(xù)生痹 《脾胃論》指出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！笨梢娖⑴K作為后天之本，承擔著運化氣血津液，保障機體功能活動的重要作用，并且脾氣虛損作用于人體諸多疾病的發(fā)生和發(fā)展。痹病的發(fā)生與脾的生理病理變化緊密相關(guān)，如果脾臟功能健旺，精微營養(yǎng)物質(zhì)生成有源，五臟六腑、四肢百骸得以榮養(yǎng)，機體正常的生理功能得以維持［11］。相反，如果脾氣虧損，則氣血生化乏源，脈道難以充盈，進一步導(dǎo)致肌肉萎縮、四肢倦怠無力、筋絡(luò)關(guān)節(jié)失養(yǎng)，日久進一步發(fā)展為痹病。故《素問·太陰陽明論篇》云：“今脾病不能為胃行其津液，……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉?！?/p>

RA疾病過程中往往會發(fā)生諸多心血管相關(guān)合并癥，屬中醫(yī)氣血范疇的血壓、血脂等指標的異常變化都與疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有著緊密聯(lián)系。鄒耀威等［12］指出，高血壓是RA患者最常見的合并癥，與高尿酸血癥、血脂異常及脂肪肝相關(guān)，并提出需要加強對RA患者心血管相關(guān)合并癥的篩查與管理。楊洋等［13］認為，心血管疾病對RA患者有著重要影響，目前是RA患者發(fā)病和死亡的主要原因，慢性炎癥可能是連接RA和心血管疾病的主要潛在致病因素。陳磊等［14］研究認為，RA會增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，一方面與血糖、總膽固醇、年齡等因素有關(guān)，另一方面還與病程、DAS28評分、紅細胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）等免疫炎性指標密切相關(guān)。王璐等［15］發(fā)現(xiàn)，RA患者嚴重的、臨床相關(guān)的疲勞發(fā)生率為42%～80%，軀體上的疲勞往往使患者疲于進行活動，軀體活動的減少又使關(guān)節(jié)僵硬情況無法得到緩解，最終導(dǎo)致軀體功能障礙與疲勞的惡性循環(huán)。

2.2 脾弱不運-榮衛(wèi)之氣不足成痹 《靈樞·五癃津液別》曰：“五臟六腑，心為之主……脾為之衛(wèi)?！薄夺t(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》云：“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！毙l(wèi)氣是由脾胃運化水谷精微而產(chǎn)生的性悍質(zhì)濁部分，為機體的重要保護屏障，發(fā)揮著衛(wèi)外防御的作用，這也是最早的中醫(yī)免疫學(xué)原理［16］。脾氣健運，氣血津液充盛，水谷精氣充沛，營衛(wèi)之氣充盈，在抵御外邪侵犯機體的同時，滋潤濡養(yǎng)形體官竅和四肢百骸，使得四末關(guān)節(jié)筋脈屈伸有力、活動自如。若脾虛榮衛(wèi)之氣不足，則機體抵御外邪能力下降，體虛而邪至，風(fēng)寒濕等致病邪氣易襲機體，久而成痹，即《類證治裁·痹證》曰：“諸痹良由營衛(wèi)先虛，……風(fēng)、寒、濕乘虛內(nèi)襲，……氣血凝澀，久而成痹?！?/p>

中醫(yī)學(xué)的衛(wèi)氣營血理論與機體的免疫系統(tǒng)存在一定相關(guān)性，都是維持機體正常生命活動的重要組成部分，同時對RA的發(fā)生、發(fā)展也具有重要影響。王宏等［17］指出，營衛(wèi)不和是RA發(fā)病的關(guān)鍵，營衛(wèi)不足，風(fēng)、寒、濕之邪氣乘虛而入，合而為痹，應(yīng)以調(diào)和營衛(wèi)治其本，祛風(fēng)、散寒、除濕治其標，選用桂枝湯為主方。劉健等［18］研究表明，RA患者自身免疫紊亂以及整體機能下降是氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)的本質(zhì)，具體表現(xiàn)在患者出現(xiàn)長鏈非編碼RNA表達譜紊亂、貧血和低蛋白血癥以及心肺功能下降等方面。彭代平等［19］實驗發(fā)現(xiàn)，以調(diào)和營衛(wèi)為主要功效的桂枝配伍對RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞有一定的抑制作用，能夠顯著降低大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，營衛(wèi)失和是RA發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。石巖江等［20］觀察以調(diào)和營衛(wèi)為主要功效的桂枝芍藥知母湯加減治療RA的臨床療效后發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯能夠有效降低TNF-α、IL-1β、IL-17等血清炎癥因子水平，調(diào)和營衛(wèi)是RA的有效治療方法。

2.3 脾氣主濕-腸道菌群紊亂，加速痹病發(fā)展 《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！薄捌⒁灾扑疄槭隆瓭駝賱t傷脾土?！闭f明早在先秦時期，脾與濕邪之間的相互關(guān)系探索就已經(jīng)初見雛形。《傷寒論淺注補正》云：“濕者，脾之本氣也?！庇纱丝芍庀苍锒鴲簼?，易被濕所困，并且與機體諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切聯(lián)系。在痹病的疾病過程中，濕為陰邪，其性重濁黏滯，初期易留滯于關(guān)節(jié)肌肉，痹阻氣血，繼則郁而化火、凝聚成痰，進一步氣血停滯成瘀，痰瘀互結(jié)，最終聚而為痹。

西醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脾氣主濕的病理過程與機體腸道菌群紊亂相互契合，并且與痹病的發(fā)病過程緊密聯(lián)系。機體的腸道菌群是最主要的微生態(tài)系統(tǒng)，發(fā)揮著生物屏障、免疫應(yīng)答、營養(yǎng)代謝等重要的生理作用，脾胃運化功能正常與腸道菌群平衡密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)和中醫(yī)脾失健運互為因果［21］。周東海等［22］提出，脾虛風(fēng)濕痹阻為RA前狀態(tài)的主要病機，其機制與腸道菌群紊亂相關(guān)，因此，脾胃的運化功能與腸道菌群對機體代謝和免疫功能有著密切聯(lián)系。任爽等［23］研究發(fā)現(xiàn)，健脾法恢復(fù)五臟功能的同時，可以調(diào)控腸道菌群的平衡，進而抑制炎癥反應(yīng)對肌肉的分解，發(fā)揮對RA肌少癥的治療作用。王瑞等［24］通過研究不同微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對腸道菌群失調(diào)RA大鼠的行為、免疫及病理學(xué)影響后得出，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑能降低腸道菌群失調(diào)RA大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，減輕踝關(guān)節(jié)和滑膜組織病理學(xué)改變，抑制炎癥細胞因子水平，糾正機體免疫失衡狀態(tài)。

3 “無濕不成痹”理論下的RA從脾論治

RA發(fā)病過程以慢性、進行性、遷延性為主要特征，這與濕邪黏膩重著、易于留滯臟腑經(jīng)絡(luò)、易于形成膠著狀態(tài)的致病特點相聯(lián)系。機體感染濕濁邪氣后，造成氣機阻滯，氣郁則血脈壅塞不暢，不通則痛，導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)疼痛的反復(fù)發(fā)作。濕邪的影響貫穿RA病程的始終，從生化、免疫、腸道微生態(tài)等多方面影響著疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，若濕邪不除，則癥狀反復(fù)，疾病難愈，唯有釜底抽薪，祛濕除濁，疾病方可順勢而除。此外，RA的發(fā)病過程又與脾的功能狀態(tài)相互聯(lián)系。正氣虛，濕邪入體，損傷脾陽，或脾氣虛弱，中焦運化功能失常，濕邪內(nèi)生，進一步加速加重RA的病情。因此，在RA的防治上一定要重視顧護脾胃，健脾化濕。

有研究指出，健脾化濕通絡(luò)法能通過調(diào)節(jié)T、B細胞，細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，以及胸腺、脾臟免疫調(diào)控RA免疫，抑制炎癥反應(yīng)，減輕RA臨床癥狀及系統(tǒng)病變，進一步提高患者的生活質(zhì)量［25］。曹永賀等［26］發(fā)現(xiàn)，運用健脾益氣、通絡(luò)除痹法能夠從升高RA貧血患者血清紅細胞生成素水平、改善鐵代謝、調(diào)整細胞因子平衡、改善免疫功能等多方面改善患者全身關(guān)節(jié)癥狀及貧血狀態(tài)。方妍妍

等［27］隊列研究結(jié)果顯示，運用健脾化濕通絡(luò)藥，一方面能夠緩解RA患者關(guān)節(jié)的疼痛癥狀，另一方面還可以降低活動期炎性指標和改善肺功能，健脾化濕通絡(luò)方治療RA較西醫(yī)有優(yōu)勢。郭錦晨等［28］臨床研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁等健脾化濕中藥能夠有效降低RF、ESR、超敏C反應(yīng)蛋白、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等免疫炎癥指標，薏苡仁能夠有效調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)及細胞因子失衡，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機體抗氧化能力。

4 小結(jié)與展望

RA發(fā)病隱匿、病程纏綿、致殘率高，臨床上很難做到早發(fā)現(xiàn)、早重視、早治療，并且RA的發(fā)病機制目前尚未完全明確，對本病的臨床防治增加了一定的難度。西醫(yī)治療本病缺乏有效的藥物，臨床常用的非甾體抗炎藥、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等長期服用會造成消化道損傷、肝腎功能異常、骨髓抑制等嚴重不良反應(yīng)［29］?，F(xiàn)今中醫(yī)藥正處于發(fā)展高峰，并且中藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應(yīng)小、療效確切等獨特優(yōu)勢，在防治RA中具有極大潛力?！盁o濕不成痹”理論屬于中醫(yī)學(xué)疾病論治的重要病因病機學(xué)范疇，在指導(dǎo)臨床醫(yī)師認識并掌握RA的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要意義。同時，作為后天之本的脾臟又與濕邪的產(chǎn)生和致病緊密相關(guān)，并從影響機體的氣血功能、營衛(wèi)之氣、腸道菌群等多個方面影響RA的發(fā)生、發(fā)展。因此，從“無濕不成痹”理論出發(fā)指導(dǎo)RA從脾論治具有一定的臨床意義，也是中醫(yī)藥防治本病的又一重要思路。然而，中醫(yī)藥治療RA的辨證及治療研究還存在許多不足之處，在今后的工作中，還需要采用大樣本多中心的臨床研究，加強全國多中心團隊的合作，并且建立長期的隨訪制度，這樣才能夠完善中醫(yī)藥對RA的防治作用，為中醫(yī)治療RA提供廣闊的平臺及前景。

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收稿日期：2022-12-05；修回日期：2023-01-28